Оценка клинической эффективности АСИТ

Авторы: О.В. Трусова, А.В. Камаев, В.И. Трофимов, И.В. Макарова

Для практического здравоохранения не разработаны инструменты оценки клинического эффекта сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ). Целью исследования являлась апробация системы оценки эффективности СЛИТ с аллергенами клещей домашней пыли (КДП) у пациентов с бронхиальной астмой (БА) в сочетании с аллергическим ринитом (АР).

Проанализированы результаты лечения СЛИТ у 26 пациентов в возрасте от 5 до 13 лет (8,6 [6,8; 11,5] года) в сравнении с контрольной группой (26 пар-копий, сопоставимых по возрасту, полу, тяжести течения БА и проводимой терапии, которые не получали СЛИТ). Проводилась оценка комплекса клинических признаков, характеризующих течение БА и АР, а также учет базисной и скоропомощной терапии за предшествующий лечению год (исходно) и за 1-й и 2-й годы терапии.

Подсчитывали балльные показатели симптомов, препаратов и общий индекс симптомов и препаратов, а также индивидуальные изменения показателей в сравнении с исходными у каждого пациента. За 2 года терапии суммарный балл симптомов снизился на 62,93% в основной группе и на 33,76% в контрольной группе; суммарный балл препаратов снизился на 46,51% в основной группе и увеличился на 62,23% в контрольной группе. Общий индекс симптомов и препаратов снизился на 53,79% в основной группе и увеличился на 3% в контрольной группе. Различия между основной и контрольной группами были статистически значимыми во всех случаях.

Результаты исследования подтвердили возможность применения системы оценки эффективности СЛИТ с аллергенами КДП у пациентов с БА в педиатрической практике на основании количественной оценки выраженности симптомов и потребности в базисной и экстренной терапии. Разработанная система может быть рекомендована для практического здравоохранения. Снижение общего индекса симптомов и медикаментов на 35% за 2 года терапии свидетельствует о выраженном положительном эффекте СЛИТ с аллергенами КДП в форме сублингвальных капель.

Ключевые слова: сублингвальная иммунотерапия, бронхиальная астма, дети, оценка эффективности.

Введение

Сублингвальная иммунотерапия (СЛИТ) – способ лечения аллергической бронхиальной астмы (БА), обладающий уникальными эффектами [1].

ФГБОУ ВО “Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова” МЗ РФ

Ольга Валерьевна Трусова – канд. мед. наук, доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой.

Андрей Вячеславович Камаев – канд. мед. наук, доцент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины).

Василий Иванович Трофимов – докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой.

Ирина Вадимовна Макарова – канд. мед. наук, доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии им. акад. М.В. Черноруцкого с клиникой.

Контактная информация: Трусова Ольга Валерьевна, o-tru@mail.ru

Введение с правильными интервалами причинно-значимого аллергена больному приводит к изменению иммунного ответа и в дальнейшем уменьшает выраженность симптомов и снижает риск обострений заболевания. Успешная СЛИТ позволяет в том числе снизить объем необходимой пациенту базисной терапии и количество препаратов, используемых по потребности для купирования симптомов [1–3]. Помимо уменьшения выраженности симптомов СЛИТ способна затормозить прогрессирование БА [4]. Широкое применение метода ограничивается небольшим выбором коммерчески доступных аллергенов для лечения. Из аллергенов бытовой группы в клинической практике доступны препараты для лечения с аллергенами клещей домашней пыли (КДП). Иммунотерапия с аллергенами КДП – один из наиболее полезных инструментов в лечении респираторных аллергических заболеваний при наличии подтвержденных показаний [3].

Аллерген специфическая иммунотерапия и фармакотерапия при аллергической БА не являются конкурирующими опциями, они гармонично дополняют друг друга, предоставляя возможности достижения наилучшего результата лечения. В 2018 г. СЛИТ с аллергенами КДП была включена в ступенчатую схему терапии в рекомендациях GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по бронхиальной астме) [5].

Одной из нерешенных проблем практического применения СЛИТ является способ оценки ее эффективности при БА, как в клинических исследованиях, так и в практической работе [6].

Детальная методика оценки эффективности проводимого лечения не представлена в современных руководствах по СЛИТ [2, 3].

Сублингвальная иммунотерапия должна проводиться не менее 3 лет подряд [7]; за годы лечения проводят этапную оценку эффективности по определенному графику. В связи с небыстрым формированием терапевтического эффекта к оценке эффективности СЛИТ с аллергенами КДП приступают не ранее чем через 12 мес от начала лечения [3]. Оценка эффективности СЛИТ бывает затруднена тем, что многие пациенты на фоне СЛИТ продолжают получать базисную противовоспалительную терапию. Ни один из доступных лабораторных показателей не квалидирован для оценки эффективности СЛИТ [8].

Таким образом, для практической работы врача-аллерголога, проводящего СЛИТ, необходим инструмент оценки эффективности лечения в виде перечня значимых признаков, который позволял бы быстро и эффективно оценить течение БА у пациента на фоне лечения.

Главные требования к подобной системе – простота и доступность использования практикующими врачами. В 2020 г. нами был предложен этапный эпикриз на пациента, получающего СЛИТ с аллергенами КДП, который составляется 1 раз в год. Эпикриз имеет лаконичный дизайн, содержит сводную таблицу клинических проявлений БА, аллергического ринита (АР), необходимой базисной и экстренной терапии (табл. 1) [9].

Целью исследования являлась апробация системы оценки эффективности СЛИТ с аллергенами КДП у пациентов с БА в сочетании с АР или без него.

Таблица 1. Этапный эпикриз курса СЛИТ препаратом Сталораль “Аллерген клещей” с балльной оценкой симптомов и препаратов за 1 год наблюдения

№	Признак	До лечения	1 год лечения	2 года лечения
Блок симптомов
1	Реакция на уборку, укладывание в постель и т.д. (контакт с пылью) в виде чихания, зуда в носу, заложенности носа (симптомы АР). Есть – 2 балла. Нет – 0 баллов
2	Прямая реакция на пыль (уборка, укладывание в постель и т.д.) в виде кашля, свистящего дыхания, одышки (симптомы БА). Есть – 2 балла. Нет – 0 баллов
3	Обострения БА, число месяцев в год. 1 мес – 2 балла
4	Обострения АР, число месяцев в год. 1 мес – 1 балл
5	Пропуски посещения детского учреждения/нетрудоспособность, вызванные обострениями АР или БА. 1 нед – 1 балл
6	Госпитализации с обострениями, осложнениями АР или БА. 1 нед – 2 балла
7	Инфекции верхних или нижних дыхательных путей (синуситы, отиты, аденоидит, пневмонии, бронхиты). 1 нед – 1 балл
8	Обструктивный бронхит у пациента с АР. 1 нед – 2 балла
9	Фоновые симптомы: неполный контроль БА, заложенность носа и т.д., иногда не требующие терапии. 1 мес – 0,5 балла
10	Экстренные посещения ЛОР-врача (с манипуляциями). Каждое посещение – 4 балла
	Итого: баллы за симптомы
Блок препаратов
11	ИГКС, низкая доза. 1 мес – 0,5 балла
12	ИГКС, средняя доза. 1 мес – 1 балл
13	ИГКС, низкая доза + ДДБА. 1 мес – 1 балл
14	ИГКС, средняя доза + ДДБА. 1 мес – 1,5 балла
15	Монтелукаст. 1 мес – 1 балл
16	ИнГКС. 1 мес – 1 балл
17	Антигистаминные препараты. 1 мес – 0,5 балла
18	Деконгестанты. 1 мес – 2 балла
19	Антибиотики при инфекциях дыхательных путей. 1 курс – 4 балла
20	СГКС (по показанию АР либо БА). 1 день – 1 балл
	Итого: баллы за препараты
	Сумма: баллы за симптомы + баллы за препараты
Обозначения: ДДБА – длительнодействующие b2-агонисты, ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды, ИнГКС – интраназальные глюкокортикостероиды, СГКС – системные глюкокортикостероиды.

Материал и методы

Открытое проспективное контролируемое исследование проведено в детских аллергологических кабинетах Санкт-Петербурга (главный внештатный детский аллерголог – канд. мед. наук, доцент И.В. Макарова).

Критерии включения: 1) мальчики и девочки от 5 лет до наступления 15 лет; 2) сенсибилизация к КДП, доказанная методами аллергологического обследования и признанная наблюдающим аллергологом важной в генезе заболевания; 3) БА, вызванная сенсибилизацией к КДП, выявленная не менее чем за 6 мес до включения в исследование, в сочетании с АР или без него. Диагноз БА и АР устанавливали и определяли степень тяжести заболеваний согласно клиническим рекомендациям [10, 11]; 4) пациенты, получающие для достижения контролируемого течения БА препараты базисной терапии или не получающие терапии на момент включения.

Критерии исключения: 1) тяжелое течение БА, неконтролируемое течение БА; 2) аллергия на пыльцу с манифестными сезонными обострениями; 3) невозможность для семьи пациента соблюдать процедуры исследования и требуемые сроки и кратность наблюдения.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом учреждения; все пациенты до включения в исследование дали информированное согласие на участие в исследовании по форме, утвержденной в учреждении.

Отбор пациентов для лечения СЛИТ, оценку показаний и противопоказаний к лечению проводили согласно федеральным клиническим рекомендациям [12]. Дети основной группы получали СЛИТ с применением стандартизованных сублингвальных капель с экстрактами КДП Derma­ tophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides fari­ nae по методике, рекомендованной производителем. Поддерживающую дозу, в соответствии с утвержденной инструкцией к препарату, определяли индивидуально, максимально – 240 ИР/сут (ИР – индекс реактивности) ежедневно.

Период наблюдения включал 1 год до начала лечения СЛИТ и 2 года лечения.

К анализу принимали истории болезни пациентов, у которых терапия проводилась как минимум 2 года без неоправданных перерывов и с комплаенсом к приему аллерговакцины 80% и более от расчетного значения (для расчета комплаенса определяли ожидаемый расход флаконов препарата с учетом индивидуальной поддерживающей дозы; комплаенс рассчитывали по формуле фактический расход/ожидаемый расход × 100%).

Для каждого пациента основной группы подбирали пару-копию по таким критериям, как соответствие пола, возраста (±6 мес), степени тяжести БА и проводимой терапии. Для исключения влияния сезонных колебаний течения аллергического заболевания у пациентов основной группы и группы пар-копий совпадал месяц начала наблюдения. В группу пар-копий включали пациентов с сенсибилизацией к КДП, которые не планировали лечение методом СЛИТ по ряду причин (наличие противопоказаний к СЛИТ, отказ родителей от нового вида терапии и др.).

Для целей исследования создали индивидуальную регистрационную карту, в которой фиксировали демографические данные, диагноз, сроки наблюдения, показания к СЛИТ, ход лечения, расход флаконов.

В конце каждого года наблюдения проводилась этапная оценка течения БА и АР у пациента и составлялся эпикриз (см. табл. 1) [9].

Каждый признак оценивали в баллах (см. табл. 1). Рассчитывали: 1) суммарный балл симптомов БА, АР (блок симптомов); 2) суммарный балл за применение препаратов базисной и экстренной терапии (блок препаратов); 3) общий индекс симптомов и препаратов за каждый год наблюдения (суммарный балл 2 блоков).

Полученные результаты обрабатывали с использованием пакета Statistica for Windows 10.0 (StatSoft Inc., США). Данные с нормальным распределением представлены в виде среднего (М) и среднеквадратичного отклонения (±σ); остальные – в виде медианы (Ме) и 1-го и 3-го квартилей [Q25; Q75]. Для оценки различий количественных показателей выборок, учитывая вероятность отклонений от нормальности распределения, использовали непараметрический критерий Манна–Уитни (U-критерий). При сравнении долей пациентов в разных группах использовали критерий χ2. Все различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Исследование проведено в период 2015–2020 годов.

В соответствии с критериями включения и исключения в основную группу вошло 30 пациентов педиатрического возраста, которым были подобраны пары-копии, т.е. всего было включено 60 пациентов.

За период наблюдения были исключены из исследования: в основной группе – 3 пациента (причины исключения: некомплаентность – 2 случая, переезд семьи – 1 случай), в группе пар-копий – 1 пациент (причина исключения: интеркуррентное заболевание, повлиявшее на регулярность наблюдения). В случае исключения пациента из исследования его пара-копия также исключалась из анализа. Таким образом, всего в статистический анализ вошло 52 пациента: 26 пациентов основной группы, которые прошли предварительный 1 год наблюдения и лечение СЛИТ на протяжении 2 лет с высокой комплаентностью, и 26 пар-копий.

В основной группе было 17 мальчиков (65,4%) и 9 девочек (34,6%), возраст которых на момент включения в исследование составлял от 5 лет 7 мес до 13 лет 2 мес (Ме [Q25; Q75] 8,6 [6,8; 11,5] года).

У всех детей был установлен диагноз БА, в том числе средней степени тяжести – у 18 (69,2%) и легкой степени тяжести – у 8 (30,8%).

У всех детей БА протекала в сочетании с персистирующим АР, в том числе средней степени тяжести/тяжелого течения – у 15 (57,7%) и легкой степени тяжести – у 11 (42,3%).

Пациенты группы пар-копий имели сходные характеристики в соответствии с критериями включения. Демографические характеристики включенных пациентов представлены в табл. 2.

За 1-й год проспективного наблюдения у всех пациентов оценивали клинические характеристики и использование препаратов для лечения БА, АР, после чего пациенты основной группы начали лечение СЛИТ с аллергенами КДП. В этот период (до начала лечения) группы не различались статистически значимо по балльным оценкам (табл. 3).

За последующие 2 года (в основной группе – лечение СЛИТ; в группе пар-копий – наблюдение) у каждого пациента определяли индивидуальное изменение суммарного балла симптомов и суммарного балла препаратов, а также общего индекса в процентах от исходного за 2 года лечения (табл. 4).

Для расчета минимально значимого индивидуального изменения общего индекса симптомов и препаратов ранжировали данные пациентов основной группы и вычисляли значение нижнего квартиля. В результате было установлено, что изменение общего индекса не менее чем на 34,9% от исходного показателя отражает эффективность СЛИТ с аллергенами КДП.

Таблица 2. Демографические характеристики включенных пациентов

Показатель	Основная группа	Группа пар-копий	р
Количество пациентов, n	26	26	НП
Возраст, годы (Me [Q25; Q75])	8,1 [6,2; 11,9]	8,6 [7,1; 11,2]	0,69
Мальчики, n (%)	17 (65,4)	17 (65,4)	НП
Давность постановки диагноза БА, годы (Me [Q25; Q75])	1,9 [1,2; 2,3]	2,4 [1,5; 5,1]	0,062
Сопутствующий АР, n (%)	26 (100)	26 (100)	НП
Обозначения: НП – неприменимо.

Таблица 3. Исходные показатели симптомов и потребности в терапии в группах (М ± σ)

Показатель	Основная группа (n = 26)	Группа паркопий (n = 26)	р
Суммарный балл симптомов	10,75 ± 1,42	11,34 ± 1,56	0,31
Суммарный балл препаратов	12,63 ± 0,90	12,75 ± 0,87	0,71
Общий индекс симптомов и препаратов, баллы	23,38 ± 1,18	24,08 ± 1,25	0,26

Таблица 4. Динамика балльной оценки симптомов, лекарственной нагрузки и общего индекса симптомов и препаратов в группах за 2 года наблюдения (М ± σ)

Показатель	Основная группа (n = 26)	Группа паркопий (n = 26)	р
Исходный балл симптомов	10,75 ± 1,42	11,34 ± 1,56	0,31
Промежуточный результат (1 год), баллы	6,29 ± 1,06	8,83 ± 1,39	0,063
Итоговый балл симптомов (2 года)	4,58 ± 0,77	7,25 ± 1,14	0,012*
Среднее уменьшение в группе за 2 года, %	62,93 ± 12,38	33,76 ± 10,85	0,03*
Исходный балл препаратов	12,63 ± 0,90	12,75 ± 0,87	0,71
Промежуточный результат (1 год), баллы	9,92 ± 1,07	12,84 ± 1,16	0,041*
Итоговый балл препаратов (2 года)	7,25 ± 1,63	15,38 ± 2,54	0,00001*
Среднее уменьшение в группе за 2 года, %	46,51 ± 7,81	–62,23 ± 9,46	0,0031*
Исходный общий индекс, баллы	23,38 ± 1,18	24,08 ± 1,25	0,26
Промежуточный результат (1 год), баллы	16,21 ± 1,77	20,92 ± 2,09	0,028*
Итоговый общий индекс (2 года), баллы	11,83 ± 2,81	20,83 ± 3,42	0,0001*
Среднее уменьшение в группе за 2 года, %	53,79 ± 18,13	–3,00 ± 21,04	0,0001*
* Различия статистически достоверны.

Обсуждение

В настоящее время считается, что в целом СЛИТ эффективна у детей для снижения как частоты и выраженности симптомов, так и потребности в медикаментах [13]. Практикующий врач в процессе проведения СЛИТ обязан регулярно оценивать эффективность лечения. Своевременная оценка эффекта лечения улучшает взаимодействие врача и пациента, дает мотивацию на продолжение лечения и тщательное выполнение пациентом режима лечения в дальнейшем, способствует правильному выбору продолжительности терапии.

Однако в способах оценки эффективности лечения международные эксперты не достигли консенсуса [3]. Отсутствуют общепринятые валидированные системы оценки, и продолжается дискуссия о том, какие именно результаты лечения (clinical outcomes) должны оцениваться при СЛИТ [3].

В настоящем исследовании за 2 года проведения СЛИТ с аллергенами КДП удалось установить значимую динамику клинических проявлений аллергических заболеваний и изменение потребности в медикаментах.

При анализе отдельных компонентов системы оценки эффективности было выявлено, что наибольшие изменения произошли в блоке препаратов.

В группе пар-копий за 2 года наблюдения балльная оценка симптомов снизилась на 33,76%. Эту динамику можно объяснить тем, что пациенты находились под систематическим наблюдением врача в рамках исследования, а также естественными изменениями в течении аллергических заболеваний респираторного тракта у детей на протяжении 2 лет. Однако при комплексном анализе с учетом блока препаратов стало очевидным, что улучшение симптомов в группе пар-копий было достигнуто за счет существенного наращивания объема базисной терапии как БА, так и АР. Медикаментозная нагрузка в группе пациентов, не получавших СЛИТ, возросла, что отражает прогредиентное течение БА с клещевой сенсибилизацией у детей. Общий индекс симптомов и препаратов за 2 года наблюдения практически не изменился у детей в группе пар-копий и существенно снизился в группе СЛИТ. Это улучшение в основной группе, напротив, было достигнуто на фоне снижения медикаментозной нагрузки на 46,51%, что особенно важно для педиатрической популяции.

Заметный эффект СЛИТ именно в отношении потребности в медикаментах для лечения АР отмечен в ряде международных исследований [3], но также во многих работах в качестве результата лечения отмечено преобладающее влияние на симптомы [13]. При подытоживании данных ряда исследований по СЛИТ с аллергенами КДП у пациентов подросткового возраста было выявлено уменьшение симптомов АР на 22% [13].

Преимуществами настоящего исследования следует считать проспективный дизайн, наличие контроля в виде пар-копий, проведение в условиях реальной клинической практики.

К слабым сторонам исследования можно отнести отсутствие плацебо-контроля (по техническим и этическим причинам), сравнительно небольшие группы пациентов.

Апробация системы оценки эффективности СЛИТ за 2 года лечения – это важный шаг для улучшения качества ведения пациентов, получающих СЛИТ. Эпикриз, служащий основой оценки, имеет небольшой объем, включает все наиболее важные клинические характеристики пациента. Заполнение эпикриза незатратно по времени, не связано с необходимостью ежедневного кропотливого ведения дневника пациента с фиксацией всех симптомов, перечислением медикаментов, а также сложной работы по обработке дневниковых записей.

Система позволяет получить количественный результат, удобный для практического применения.

Выводы

Система оценки эффективности СЛИТ с аллергенами КДП позволяет оценить ее эффективность на протяжении длительного времени, продемонстрировать значимую разницу между показателями основной и контрольной групп, провести интегральную оценку изменений выраженности симптомов и требующейся терапии.

Система оценки эффективности СЛИТ с аллергенами КДП может быть рекомендована для практического здравоохранения.

Для клиницистов установлен уровень изменения общего индекса симптомов и препаратов – снижение на 35% (34,9%) за 2 года терапии, позволяющий судить о наступлении выраженного положительного эффекта СЛИТ с аллергенами КДП в форме сублингвальных капель.

Список литературы

1. Dhami S, Kakourou A, Asamoah F, Agache I, Lau S, Jutel M, Muraro A, Roberts G, Akdis CA, Bonini M, Cavkaytar O, Flood B, Gajdanowicz P, Izuhara K, Kalayci Ö, Mosges R, Palomares O, Pfaar O, Smolinska S, Sokolowska M, Asaria M, Netuveli G, Zaman H, Akhlaq A, Sheikh A. Allergen immunotherapy for allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017 Dec;72(12):1825-48.

2. Agache I, Lau S, Akdis CA, Smolinska S, Bonini M, Cavkaytar O, Flood B, Gajdanowicz P, Izuhara K, Kalayci O, Mosges R, Palomares O, Papadopoulos NG, Sokolowska M, Angier E, Fernandez-Rivas M, Pajno G, Pfaar O, Roberts GC, Ryan D, Sturm GJ, van Ree R, Varga EM, Gerth van Wijk R, Yepes-Nuñez JJ, Jutel M. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: house dust mite-driven allergic asthma. Allergy 2019 May;74(5):855-73.

3. Alvaro-Lozano M, Akdis CA, Akdis M, Alviani C, Angier E, Arasi S, Arzt-Gradwohl L, Barber D, Bazire R, Cavkaytar O, Comberiati P, Dramburg S, Durham SR, Eifan AO, Forchert L, Halken S, Kirtland M, Kucuksezer UC, Layhadi JA, Matricardi PM, Muraro A, Ozdemir C, Pajno GB, Pfaar O, Potapova E, Riggioni C, Roberts G, Rodrıguez del Rio P, Shamji MH, Sturm GJ, Vazquez-Ortiz M. EAACI allergen immunotherapy user’s guide. Pediatric Allergy & Immunology 2020 May;31(Suppl 25):1-101.

4. Schmitt J, Wüstenberg E, Küster D, Mücke V, Serup-Hansen N, Tesch F. The moderating role of allergy immunotherapy in asthma progression: results of a population-based cohort study. Allergy 2020 Mar;75(3):596-602.

5. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. Revised 2018. Available from: http://www.ginasthma.org Accessed 2021 Jun 02.

6. Pfaar O, Demoly P, Gerth van Wijk R, Bonini S, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Jacobsen L, Malling HJ, Mösges R, Papadopoulos NG, Rak S, Rodriguez del Rio P, Valovirta E, Wahn U, Calderon MA; European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper. Allergy 2014 Jul;69(7):854-67.

7. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, Ansotegui IJ, Durham SR, Gerth van Wijk R, Halken S, Larenas-Linnemann D, Pawankar R, Pitsios C, Sheikh A, Worm M, Arasi S, Calderon MA, Cingi C, Dhami S, Fauquert JL, Hamelmann E, Hellings P, Jacobsen L,Knol EF, Lin SY, Maggina P, Mösges R, Oude Elberink JNG, Pajno GB, Pastorello EA, Penagos M, Rotiroti G, Schmidt-Weber CB, Timmermans F, Tsilochristou O, Varga EM, Wilkinson JN, Williams A, Zhang L, Agache I, Angier E, Fernandez-Rivas M, Jutel M, Lau S, van Ree R, Ryan D, Sturm GJ, Muraro A. EAACI Guidelines on allergen immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis. Allergy 2018 Apr;73(4):765-98.

8. Shamji MH, Kappen JH, Akdis M, Jensen-Jarolim E, Knol EF, Kleine-Tebbe J, Bohle B, Pfaar O, Jacobsen L, Durham SR, Schmidt-Weber CB. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy 2017 Aug;72(8):1156-73.

9. Трусова О.В., Камаев А.В., Макарова И.В. Проблемы выбывания пациентов с лечения сублингвальной аллергенспецифической терапией с аллергеном клещей домашней пыли и пути их преодоления. Российский аллергологический журнал 2020;17(2):53-60.

10. Министерство здравоохранения РФ; Союз педиатров России; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у детей. МКБ 10: J45/J46. Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года). М., 2017. 72 с. Доступно по: https://www.pediatr-russia.ru/information/ klin-rek/deystvuyushchie-klinicheskie-rekomendatsii/index. php Ссылка активна на 02.07.2021.

11. Министерство здравоохранения РФ; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов; Союз педиатров России. Федеральные клинические рекомендации. Аллергический ринит. МКБ 10: J30.1, J30.2, J30.3, J30.4. Год утверждения 2020. М., 2020. 84 с. Доступно по: www.raaci.ru Ссылка активна на 02.07.2021.

12. Министерство здравоохранения РФ; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по проведению аллерген специфической иммунотерапии. М., 2013. 14 с. Доступно по: www.raaci.ru Ссылка активна на 02.07.2021.

13. Dhami S, Nurmatov U, Arasi S, Khan T, Asaria M, Zaman H, Agarwal A, Netuveli G, Roberts G, Pfaar O, Muraro A, Ansotegui IJ, Calderon M, Cingi C, Durham S, Gerth van Wijk R, Halken S, Hamelmann E, Hellings P, Jacobsen L, Knol E, Larenas-Linnemann D, Lin S, Maggina P, Mösges R, Oude Elberink H, Pajno G, Panwankar R, Pastorello E, Penagos M, Pitsios C, Rotiroti G, Timmermans F, Tsilochristou O, Varga EM, Schmidt-Weber C, Wilkinson J, Williams A, Worm M, Zhang L, Sheikh A. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017 Nov;72(11):1597-631.