Аллергенспецифическая иммунотерапия. Аналитический обзор современных международных и отечественных позиционных документов

Авторы: Курбачёва О.М., Павлова, К.С., Галицкая М.А.

Ключевые слова: аллерген-специфическая иммунотерапия, АСИТ, Международный консенсус, аллергия, иммунотерапия, аллерговакцина, аллергические заболевания, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, бронхиальная астма, анафилактические реакции на яд жалящих насекомых, атопический дерматит, показания и противопоказания к АСИТ

В статье анализируются международные позиционные документы, посвященные аллерген-специфической иммунотерапии, вышедшие в последние годы. Также подробно описываются Федеральные клинические рекомендации, опубликованные в 2013–2016 гг., посвященные аллерген-специфической иммунотерапии как методу лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний, и Федеральные клинические рекомендации по отдельным нозологиям, в лечении которых применяется АСИТ. Подробно разбираются показания, противопоказания и особенности применения АСИТ в различных клинических ситуациях.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ), впервые примененная для лечения больных в 1911 г., и сегодня является одним из основных способов лечения больных, страдающих атопическими IgE-опосредованными заболеваниями [1–6]. Своей 105-летней историей успешного использования АСИТ доказала правильность предположений выдающегося английского врача и ученого L. Noon возможности эффективного воздействия на течение аллергических заболеваний стратегии многократного введения постепенно возрастающих доз лечебного аллергена, который ответственен за развитие клинических симптомов болезни. Начав свой путь с описания единичных случаев успешного использования и эмпирически подобранных схем, АСИТ в настоящий момент превратилась в научно обоснованный способ лечения, обладающий колоссальной доказательной базой как по эффективности этого лечения, так и по вопросам его безопасности. Требуя специального подхода к назначению в каждом случае, индивидуально подбирая лечебные аллергены по результатам аллергологического обследования с учетом причинно-значимой сенсибилизации и наиболее подходящего способа введеия, АСИТ сегодня рассматривают как прототип персонализированной (прецизионной) медицины, ставшей основным направлением развития современной терапии [7].

К сожалению, до настоящего времени АСИТ используется не так широко, как это могло бы быть. Несмотря на многочисленные клинические исследования и мета-анализы, доказывающие эффективность АСИТ, она все еще применяется недостаточно и, по оценкам специалистов, используется менее чем у 10% пациентов с аллергическим ринитом или астмой по всему миру. Тому есть несколько оснований:

1. отсутствует единое мнение о документированной эффективности АСИТ;

2. недостаточно данных по экономической эффективности применения данного лечения;

3. существенно различается образовательный уровень врачей, ведущих пациентов с аллергией, многие из них не убеждены в эффективности и безопасности АСИТ либо вовсе не знают о существовании такого способа терапии;

4. очень низка осведомленность об АСИТ среди больных, как и в целом об аллергологии и иммунологии;

5. доступность режимов и/или лечебных аллергенов для применения различаются в разных регионах;

6. отбор пациентов, которые потенциально могут ответить на лечение, осуществляется специалистами аллергологами-иммунологами, доступность которых на сегодня невысока.

Международное сообщество специалистов в области аллергии признало необходимость разработки согласованного мнения по АСИТ и разработало международный конcенсус (ICON) как всеобъемлющий отчет о современном состоянии проблемы. В работе над этим документом участвовали Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии (EAACI); Американская академия аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI); Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI); Всемирная аллергологическая организация (WAO). 

Международный консенсус был создан в 2015 г. и опубликован в JACI в 2015 и 2016 гг. [4, 8]. Исторически АСИТ применялась посредством подкожной иммунотерапии (ПКИТ), но за прошедшие 25 лет произошло значительное увеличение использования сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ). В частности, это было обусловлено опасениями о безопасности ПКИТ: в 1980-е годы было зарегистрировано несколько побочных реакций со смертельным исходом, которые привели к ограничению использования ПКИТ в некоторых странах Европы и стимулировали исследование более безопасных методов введения. Практические и логистические соображения также поддерживают проведение СЛИТ, так как многие пациенты не могут соблюдать режим инъекций. 

Стандартизация экстрактов аллергенов также значительно повысилась. Исследуется ряд новаторских подходов, использующих технологии рекомбинантного антигена для получения модифицированных белков и пептидов для внутрикожного/накожного применения, иммунодоминантных пептидов. Эти стратегии направлены на уменьшение риска анафилаксии при сохраняющейся возможности получения желаемой и быстрой ответной реакции иммунной системы по формированию толерантности к аллергену. Следует отметить, что большинство этих подходов все еще находится на ранних стадиях клинических испытаний. Затруднения в оценке экономической эффективности были связаны в основном с проблемами оценки эффективности. Плательщики здравоохранения и регуляторные государственные органы просят предоставить более конкретные данные о клинической эффективности, которую можно достичь в процессе АСИТ. Следовательно, нужны лучшие системы для определения эффективности не только со статистической точки зрения, но и с точки зрения того, что связано с отдельными пациентами. 

Унификация систем оценки является желательной, но важнее проверить их с точки зрения эффективности для пациента. Оперативная группа Всемирной аллергологической организации (WAO) предложила в процессе клинических испытаний оценивать клинический эффект лечения по сравнению с плацебо. Превышение в 20% над эффектом плацебо признается существенной эффективностью активного лечения, изучаемого в клиническом исследовании [9]. В то же время оперативная группа EAACI рекомендовала комбинированную шкалу однородной оценки симптомов и лекарственных средств как простой и стандартизованный метод исследования эффективности АСИТ, который одновременно учитывает и симптомы заболевания, и потребность в противоаллергической терапии [10]. Наиболее полноценно воздействие АСИТ на клинические симптомы болезни возможно оценить с помощью методов с использованием экспозиционной камеры. В камере возможно создание и поддерживание определенной концентрации аллергена, максимально приближенной к естественной экспозиции, что представляет собой очень перспективный подход в объективной оценке эффективности проведенной АСИТ [11].

Адрес для корреспонденции

Курбачёва Оксана Михайловна E-mail: kurbacheva@gmail.com

Методы АСИТ

Пути введения

Подкожная инъекция – основной путь введения лечебного аллергена при проведении традиционной АСИТ. Однако за последние два десятилетия подъязычное применение экстрактов возросло и в настоящее время является доминирующим подходом в ряде европейских стран [12]. Другие пути введения лечебных аллергенов при АСИТ находятся в стадии активного исследования и включают накожное (эпикутанное) и внутрилимфатическое (интранодулярное) применение [13, 14].

Режимы применения

Общепринятая схема ПКИТ с немодифицированными экстрактами аллергенов включает в себя дозу, которая достигается с помощью регулярных ежедневных или еженедельных инъекций с последующим введением поддерживающей инъекционной дозы с 4или 8-недельным интервалом. При использовании модифицированных экстрактов аллергенов, таких как аллергоиды или с добавлением адъювантов, для достижения дозы можно использовать меньшее количество инъекций.

Фаза достижения дозы может быть сокращена при использовании кластерной или ускоренной схемы. Во время кластерного графика назначаются многократные инъекции (обычно 2–3), но не каждый день. При ускоренной схеме проводятся многократные инъекции несколько дней подряд, достигая поддерживающей дозы обычно через 1–10 дней. Прямое сравнение, с одной стороны, не показало увеличения количества системных реакций (СР), а с другой стороны – позволяет быстрее достичь симптоматического улучшения при использовании схемы «кластера» [15]. Ускоренный протокол, даже при использовании премедикации, иногда ассоциируется с увеличением количества СР, но в целом также хорошо переносится [16–18]. При СЛИТ период достижения дозы сокращен или вовсе не требуется.

Продолжительность лечения

Обычная продолжительность АСИТ – от 3 до 5 лет. Проспективные исследования ПКИТ с экстрактом пыльцы трав при аллергическом рините (АР) [19] и экстрактом из клещей домашней пыли (КДП) у пациентов с бронхиальной астмой (БА) [20] свидетельствуют о том, что использование АСИТ в течение 3 лет приводит к стойкой ремиссии симптомов, сохраняющейся и после прекращения инъекций. В проспективном исследовании СЛИТ с экстрактом КДП у пациентов с аллергическим ринитов (AР) достигнута ремиссия, длящаяся 7 и 8 лет соответственно, после 3 или 4 лет активного лечения [21].

Особенности проведения асит у полисенсибилизированных пациентов. Большинство пациентов с AР или атопической БА, обратившихся к специалистам-аллергологам, имеют множественную сенсибилизацию. Как правило, клиническое значение имеет чувствительность не ко всем аллергенам. Более того, АСИТ одинаково эффективна у моносенсибилизированных и полисенсибилизированных пациентов, если выбран соответствующий аллерген [22].

Выбор наиболее значимого аллергена должен основываться на следующих характеристиках:

• Наибольшая продолжительность симптомов в году связана с контактом именно с этим аллергеном.

• Самые тяжелые симптомы провоцируются данным аллергеном.

• Этот аллерген оказывает основное влияние на качество жизни.

• Труднее всего избежать контакта с данным аллергеном.

Асит моноаллергеном против асит смешанными аллергенами. Обсуждая преимущества АСИТ одним (одной группой родственных) аллергенов, эксперты основываются на данных двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований. Но практически во всех опубликованных рандомизированных контролируемых исследованиях ПКИТ и СЛИТ использовался экстракт из одного (одной группы) аллергенов. Основываясь на мета-анализе этих исследований, можно сделать вывод о сопоставимой эффективности ПКИТ и СЛИТ при лечении AР и АБА. Однако анализ данных о применении смесей аллергенов представляет противоречивые данные. Поэтому на сегодняшний день получение доказательной базы об АСИТ смесями аллергенов является актуальной задачей [4].

Выбор аллергенов для асит. Правильно отобранные для лечения каждого пациента соответствующие аллергены являются основой безопасности и эффективности АСИТ. В большей части доступных данных рассматриваются аллергены клещей домашней пыли, шерсти животных и пыльцы растений, тогда как об эффективности и безопасности аллергенов плесени или тараканов известно гораздо меньше. Выбор соответствующего аллергена обычно основывается на сочетании данных анамнеза и результатов поиска сенсибилизации методом проведения кожных проб или тестов in vitro. Компонентная аллергологическая диагностика, доступная на сегодня в большинстве клиник, специализирующихся на аллергологии, и в сетевых лабораториях, позволяет точно определять гиперчувствительность к белкам, входящим в состав аллергенов. Ее результаты могут оказаться полезными для исключения из спектра лечебных аллергенов тех представителей, повышенная чувствительность к которым объясняется перекрестными реакциями на минорные белки, входящие в состав аллергенов натурального происхождения.

Смеси лечебных аллергенов для асит могут использоваться в клинической практике с рядом ограничений. Во-первых, необходимо помнить о том, что в состав одной смеси не могут быть включены неродственные аллергены. Допускается смешивание пыльцевых аллергенов растений одного семейства. Учитывая протеолитическую активность бытовых и эпидермальных аллергенов, их не смешивают с пыльцевыми аллергенами. Во-вторых, надо помнить, что введение каждого последующего компонента в смесь приводит к уменьшению концентрации всех компонентов, а значит, для достижения необходимой суммарной дозы потребуется более продолжительный период лечения. В качестве альтернативы смесям аллергенов для ПКИТ и СЛИТ можно использовать введение нескольких экстрактов аллергена в разное время в течение дня или в разные места для инъекций [22].

Побочные эффекты асит

Перед началом проведения АСИТ всегда встает вопрос о риске развития нежелательных побочных реакций в процессе лечения. В ответ на введение аллергена могут возникнуть как местные, так и системные эффекты. К местным реакциям относят те, которые возникают в месте введения аллергена и характеризуются местной гиперемией, иногда чувством зуда в области контакта с аллергеном, признаками отека ткани [1].

СР – это реакции, возникающие вне области введения аллергена. Если эти реакции возникают, то они появляются в течение нескольких минут после применения аллергена и в редких случаях спустя 30 мин. Обоснованным является подразделение системных реакций на те, которые не угрожают жизни пациента, и угрожающие (анафилактический шок, отек жизненно важных органов – отек гортани, выраженный бронхоспазм). К системным реакциям могут быть отнесены такие, как головная боль, боли в суставах, ощущение дискомфорта, появление которых связано с инъекциями аллергенов. К умеренным признакам системных реакций относят легкие проявления АР или БА (пиковая скорость выдоха не ниже 60% от должной величины или от индивидуального показателя в период стойкой ремиссии), хорошо контролируемые соответствующими лекарственными препаратами (антагонистами Н1-рецепторов или ингаляционными агонистами b -адренорецепторов). Более выраженной степени реакции соответствуют явления крапивницы, ангиоотеки (отеки Квинке), нарушение бронхиальной проходимости (показатели пиковой скорости выдоха ниже 60% от должной величины или от индивидуального показателя в период стойкой ремиссии), контролируемые соответствующим лечением. Угрожающие жизни реакции требуют проведения интенсивной терапии и стационарного наблюдения в течение 1 сут. При возникновении СР обязательным является пересмотр программы АСИТ для данного пациента [1].

СЛИТ характеризуется высоким уровнем безопасности, но в процессе ее проведения часто возникают местные побочные реакции в виде зуда, отека, гиперемии подъязычного пространства. Они часто проходят самостоятельно в течение нескольких минут и редко требуют медикаментозной терапии или пересмотра протокола проведения лечения [23]. Желудочно-кишечные симптомы, связанные со СЛИТ, могут быть классифицированы как местные реакции (только если связаны с симптомами на слизистой оболочке полости рта) или системные реакции (если они возникают с другими системными симптомами).

Оперативной группой WAO была разработана 3-уровневая классификация местных реакций при СЛИТ, основанная на субъективных сообщениях пациентов, для улучшения и гармонизации наблюдений и сообщения о безопасности СЛИТ [24]. Прекращение лечения, вызванное местной реакцией (реакцией 3-й степени), является одним из основных факторов, определяющих степень тяжести в этой классификации. С этой же самой целью в предыдущем документе WAO была предложена система оценки для ПКИТ [25].

Местные реакции «не беспокоили или только немного беспокоили» по мнению 82% респондентов опроса при ПКИТ, только 4% указали, что они прекратили бы ПКИТ из-за местных реакций [26]. Местные  реакции  не  позволяют  прогнозировать последующее появление системных реакций при любом из методов введения АСИТ [27, 28]. Ни в одном исследовании не было установлено, что увеличение частоты выраженных местных реакций при ПКИТ увеличивает риск развития системных осложнений [29].

ПКИТ требует выполнения инъекций квалифицированным персоналом в клинических условиях, где есть оборудование для купирования возможных побочных системных реакций или анафилаксии. Системные реакции – достаточно редкое явление при проведении АСИТ, если соблюдаются все надлежащие рекомендации по обеспечению безопасности [30–32].

Клинические показания для АСИТ

Аллергический ринит и конъюнктивит. Согласно рекомендациям по АР и его влиянию на БА (ARIA) [33, 34], AСИТ используется для лечения среднетяжелых и тяжелых интермиттирующих или персистирующих симптомов AР, особенно при неполном эффекте, а тем более при отсутствии эффекта от фармакотерапии. Это не означает, что до принятия решения о назначении АСИТ врач обязан испробовать все имеющиеся методы фармакологического воздействия и убедиться в их неэффективности. Отечественная школа аллергологии справедливо поддерживает постулат о необходимости как можно более раннего проведения АСИТ, что объясняется большей эффективностью данного лечения на более ранних стадиях развития болезни и при меньшем стаже заболевания, подлежащего АСИТ [1]. Чаще всего используют экстракты аллергенов из пыльцы деревьев, трав и сорных растений (например, полыни или амброзии); КДП; существенно реже в мире применяют аллергены из грибков и шерсти животных. Грамотной современной стратегией следует признать обязательность использования в широкой клинической практике лишь стандартизированных экстрактов, поскольку эффективность и безопасность АСИТ непосредственно зависят от качества лечебного препарата.

Недавние систематические обзоры закономерно показывают, что при использовании АСИТ можно достичь существенных клинических результатов, благодаря чему уменьшаются интенсивность и встречаемость симптомов со стороны носа и глаз, а также сокращается необходимость в применении симптоматических лекарственных средств [35–39]. АСИТ также улучшает качество жизни больных, предупреждает прогрессирование тяжести АР и его переход в астму, снижает сенсибилизацию организма к новым аллергенам [40–42]. Клиническая эффективность сохраняется в течение нескольких лет после прекращения АСИТ [21, 43].

Оценка клинического результата. Для оценки эффективности АСИТ в комплексном лечении АР в рандомизированных контролируемых исследованиях рекомендуется использовать шкалы симптомов и медикаментозного лечения, особенно комбинированную шкалу симптомов и медикаментов. Визуальная аналоговая шкала или недавно разработанные контрольные тесты при рините могут быть более полезными в клинической практике. Однако по-прежнему сегодня отсутствуют стандартизированные и общепринятые методики измерения эффективности АСИТ в рандомизированных контролируемых исследованиях [10]. Это осложняет сравнительный анализ данных, полученных в разных исследованиях.

Продолжительность лечения. Общепринятой рекомендованной продолжительностью АСИТ при AР и аллергическом конъюнктивите (АК) признано 3 года поддерживающего лечения как для ПКИТ, так и для СЛИТ. Но справедливо будет упомянуть данные одного долгосрочного открытого контролируемого исследования, показавшие, что 3-летний курс СЛИТ может быть недостаточен для достижения долговременного результата [21].

Педиатрические рекомендации. Отмечено, что СЛИТ аллергенами пыльцы растений и КДП является безопасной и эффективной даже у детей 3-летнего возраста [35, 36, 39]. Мета-анализ СЛИТ у детей выявил существенное уменьшение симптомов АР и снижение потребности в использовании симптоматических препаратов [44]. Тем не менее Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) в рамках плана педиатрического исследования с акцентом на долгосрочную эффективность утверждает, что сохраняется актуальность новых тщательно разработанных и оснащенных исследований у детей.

Атопическая бронхиальная астма

Патологический процесс воспаления дыхательных путей у пациентов с БА не всегда связан с атопией. В рамках подгруппы атопической БА патофизиология очень сложна и включает несколько вариантов заболевания [45]. Были описаны различные эндотипы, которые определяют, по существу, различные патогенетические механизмы. Разделение астмы на эндотипы может в конечном итоге привести к индивидуальному управлению заболеванием, включая отбор пациентов с астмой с более выраженным ответом на АСИТ [46].

Современные методы фармакологической терапии БА могут эффективно контролировать симптомы и текущий воспалительный процесс, но не способны повлиять на регуляцию иммунного ответа [47]. Таким образом, они ограниченно воздействуют на ход заболевания.

Показания и эффективность. Настоящие рекомендации ARIA [33, 34] рекомендуют использование СЛИТ и ПКИТ у пациентов с атопической БА, обращая внимание на умеренное или низкое качество доказательств. Согласно обновленному докладу Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) от 2014 г. [48], эффективность АСИТ у больных БА ограничена (уровень доказательности A) по сравнению с таковой при использовании фармакологических препаратов или элиминации аллергенов; преимущества ПКИТ и СЛИТ должны оцениваться исходя из риска возможных побочных эффектов и экономических расходов, связанных с длительность курса терапии (уровень доказательности D).

Несколько специально разработанных исследований оценивали АСИТ у пациентов с БА, и только в одном из них был проведен формальный подсчет размера выборки [49]. Кроме того, не существует единого консенсуса относительно оптимальных конечных точек, что приводит к использованию показателей легочной функции, или подсчету числа обострений БА, или контроля течения заболевания в качестве основного результата исследования. Несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и мета-анализ (потенциально затрудненный гетерогенностью включенных исследований) подтвердили, что ПКИТ и СЛИТ являются полезными для пациентов с атопической БА, ассоциированной с AР. Обзор эффективности и безопасности, проведенный FDA в США [50], показал достаточный уровень доказательности эффективности ПКИТ и СЛИТ у больных БА от умеренного до высокого (несколько слабее у детей), со слабым уровнем доказательности оценки превосходства одного из методов введения препарата. Кокрановский обзор [51] показал значительное уменьшение выраженности симптомов, использования лекарств, аллерген-специфической гиперреактивности дыхательных путей и ограниченное уменьшение неспецифической гиперреактивности дыхательных путей. Влияние на функции легких не имело постоянной зависимости при проведении исследований. В самом последнем систематическом обзоре от мая 2013 г. пришли к выводу, что ПКИТ значительно уменьшает симптомы БА и использование медикаментов [52]. Поскольку большая часть опубликованных данных по СЛИТ прежде всего исходит из исследований пациентов с АР, то мощность этих исследований недостаточна. В систематическом обзоре СЛИТ приводят убедительные доказательства улучшения течения астмы по сравнению с препаратом сравнения, но умеренный уровень доказательности уменьшения использования препаратов для лечения БА [53].

Потенциальный стероидсберегающий эффект АСИТ имеет первостепенное значение для предотвращения возможных побочных эффектов ингаляционных кортикостероидов у пациентов с БА. При использовании ПКИТ и СЛИТ отмечено уменьшение требуемой ингаляционной дозы кортикостероидов, необходимой для поддержания течения астмы [49, 54, 55].

Продолжающаяся в настоящее время 3-я фаза подтверждающего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ПКИТ и СЛИТ у пациентов с круглогодичной аллергической БА с сенсибилизацией к клещам домашней пыли предоставит более достоверные доказательства (данные ClinicalTrials.gov, регистр клинических испытаний ЕС, японский фармацевтический информационный центр: информация о клинических испытаниях).

Противопоказания и побочные эффекты. Неконтролируемая БА любой степени тяжести течения является основным фактором риска появления нежелательных реакций с или без летального исхода и, следовательно, является основным противопоказанием для ПКИТ и СЛИТ [56–58]. Все пациенты, проходящие АСИТ, должны оставаться под наблюдением по крайней мере в течение 30 мин после инъекции, чтобы гарантировать надлежащую и своевременную помощь в случае развития системных побочных реакций [56].

Оценка клинического результата. Большинство клинических исследований оценивает клинически значимые параметры, такие как оценка симптомов и использования препаратов, подчеркивая недостаточный эффект кортикостероидов и функцию легких. По утверждению EMEA, клинические испытания АСИТ у пациентов с БА начинаются как дополнительная терапия, что следует учитывать при оценке первичной конечной точки (например, оценки в контексте поэтапного уменьшения препаратов базисной терапии). Функция легких, суммарные баллы симптомов, количество обострений и снижение потребления лекарственных препаратов базисной терапии также могут считаться первичными конечными точками.

Продолжительность лечения. Продолжительность АСИТ все еще является предметом обсуждений. Недавнее исследование детей с астмой показало, что 3-летняя ПКИТ является адекватной по продолжительности лечения астмы у пациентов с аллергией на клещей домашней пыли [59].

Педиатрические рекомендации. Систематический обзор, оценивающий доказательства в отношении эффективности и безопасности ПКИТ и СЛИТ для лечения БА и АК у детей, выявил, что ПКИТ уменьшает симптомы и увеличивает эффект от лечения, тогда как СЛИТ может только уменьшить симптомы БА [60]. Мета-анализ СЛИТ у детей выявил умеренное влияние на симптомы БА и потребление лекарственных препаратов [61]. В рамках плана педиатрических исследований EMEA запросило проведение новых хорошо контролируемых исследований.

Атопический дерматит

Показания и эффективность. Все еще противоречивыми остаются мнения о потенциальной роли АСИТ в качестве терапевтического средства у пациентов с атопическим дерматитом (АтД) и чувствительностью к аэроаллергенам. Клинические случаи и небольшие групповые исследования показали положительный эффект от терапии АСИТ при заболеваниях кожи. Фаза 2 крупного исследования подбора оптимального дозирования у пациентов с АтД [62] выявила значительное снижение индекса SCORAD через 8 нед, длительность влияния сохранялась более 1 года, включая снижение использования кортикостероидов. Недавний мета-анализ показал средний уровень доказательности эффективности [63]. Однако в самом крупном плацебо-контролируемом проспективном исследовании, включенном в этот мета-анализ, эффективность отмечена только у пациентов с выраженными симптомами (индекс SCORAD >50 баллов) [64]. В недавнем систематическом обзоре с системой оценки, разработки и изучения рекомендаций сообщается об улучшении клинической симптоматики [65]. Выявлены серьезные методологические недостатки, такие как большое количество выбывших, небольшой размер выборки; неполное описание рандомизации, ослепления и сокрытие порядка распределения; анализ данных не по принципу выборки «все пациенты, начавшие получать лечение». В единственном исследовании СЛИТ, выполненном c использованием аллергенов КДП у детей с АтД, описан положительный результат только при легкой и умеренной форме заболевания [66].

Противопоказания и побочные эффекты. У пациентов с респираторными аллергическими заболеваниями (АР и легкой формой атопической БА), ассоциированными с АтД, нет противопоказаний для AСИТ. Течение кожного процесса не усугубляется во время или после АСИТ [67, 68].

Пищевая аллергия

Первый случай пероральной иммунотерапии пищевыми продуктами (ПOИT) для лечения пищевой аллергии, описанный в 1908 г. [69], дает точное описание успешного лечения тяжелой анафилаксии на яйцо у ребенка. Демонстрация того, что большое количество яиц может переноситься организмом после постепенного снижения чувствительности к аллергену с последующей длительной поддерживающей терапией, не только дает надежду на возможность эффективного лечения, но и поднимает вопрос о длительности проведения ПОИТ [69]. Эти вопросы имеют большое значение и сейчас в связи с растущим числом публикаций и исследований, посвященных пищевой аллергии. Первые исследования ПКИТ аллергеном из арахиса были прекращены из-за высокой частоты анафилактических реакций. Недавние исследования, использующие для ПOИT арахис, молоко и яйцо, возродили большие надежды [70–72]. Недавно было выполнено первое испытание безопасности с использованием гипоаллергенного мутантного парвальбумина рыбы методом ПКИТ для лечения аллергии на рыбу [73]. 

Именно применительно к пищевой аллергии актуальна дискуссия о том, чем лучше проводить специфическое лечение – пищевым продуктом (термически обработанным или нет) или аллергеном из пищи? Использование при ПОИТ сырых или термически обработанных продуктов представляется на сегодня более эффективным, чем СЛИТ специально созданными из пищевых продуктов лечебными аллергенами [74]. Большой процент пациентов смогли пройти пищевую провокационную пробу спустя 1–4 года ПОИТ с увеличением пороговой реактивности от 20 до 100 раз и ежедневного потребления больших поддерживающих доз (300–4000 мг) пищевого белка. Тем не менее показатель системных реакций, требующих применения эпинефрина, которые наблюдались у значительной части (вплоть до 25%) участников, особенно употреблявших сырые продукты, все еще слишком высок для того, чтобы рекомендовать ПОИТ к широкому применению в повседневной практике. Дозы при СЛИТ намного ниже (<10 мг/сут), и профиль безопасности лучше, но порог реактивности, достигнутый в конце лечения, обычно ниже, что влияет на эффективность. 

Хотя при иммунотерапии наблюдаются повышение уровня специфического для пищевого продукта IgG и снижение активности базофилов, в настоящее время нет биомаркеров для прогнозирования реакции. Эффективность может только быть продемонстрирована посредством проведения последовательных пищевых провокационных проб. Хороший ответ связан с более длительной продолжительностью специфической терапии и большим количеством допустимой пищи. Сопутствующее лечение, такое как прием омализумаба, может уменьшить побочные реакции и улучшить эффективность [75].

Пищевая иммунотерапия может индуцировать десенсибилизацию, что потребует непрерывной терапии. Неизвестно, может ли пищевая иммунотерапия вызвать долговременную устойчивость, при которой терапия может быть прекращена на неопределенный срок. Два исследования продемонстрировали устойчивую невосприимчивость к яйцу и арахису после ПОИТ только в 28 и 50% случаев [74, 76, 77]. В другом исследовании ПОИТ арахисом [78] только 3 из 7 пациентов успешно поддались терапии после 3 мес лечения, отмена препарата не проявилась еще в течение 3 мес. Есть доказательства, что дети, которые переносят топленое молоко и яйцо, могут «перерасти» пищевую аллергию, независимо от принятых терапевтических мер [79, 80]. Было выдвинуто предположение об улучшении качества жизни, однако не была проведена оценка рисков, что создает ложное ощущение безопасности данного лечения.

В связи с риском развития нежелательных явлений, включая анафилаксию, руководящие положения EAACI не рекомендуют АСИТ пищевыми продуктами/аллергенами для обычного клинического использования (уровень III, степень D). Процедура должна быть выполнена только в высокоспециализированных центрах с компетентным персоналом и достаточным ресурсом и в соответствии с клиническими протоколами, одобренными местными этическими комитетами [80, 81].

Информация об источниках финансирования
Финансовой поддержки в настоящей статье не было.

Конфликт интересов
Авторы заявляют, что они не имеют конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М.: «Фармарус Принт Медиа». 2010, 228 с.

2. Bousquet J., Lockey R., Malling H.J. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy. 1998, v. 53, p. 1-42.

3. Calderon M.A., Alves B., Jacobson M. et al. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007, v. 24 (1): CD001936.

4. Jutel M., Agache I., Bonini S. et al. International Consensus On (ICON) Allergy Immunotherapy (AIT). J. Allergy Clin. Immunol. 2015, v. 136 (3), p. 556-568.

5. Normansell R., Kew K.M., Bridgman A.L. Sublingual immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2015, v. 28 (8): CD011293.

6. Radulvic S., Calderon M.A., Wilson D., Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, v. 8 (12): CD002893.

7. Canonica G.W., Bachert C., Hellings P. et al. Allergen Immunotherapy (AIT): a prototype of Precision Medicine World Allergy Organ J. 2015, v. 10, p. 31.

8. Jutel M., Agache I., Bonini S. et al. International Consensus On (ICON) Allergy Immunotherapy II: Mechanisms, standardization and pharmacoeconomics. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, v. 137, p. 358-368.

9. Canonica G.W., Baena Cagnani C.E., Bousquet J. et al. Recommendations for standardized clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of the World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy. 2007, v. 62, p. 317-324.

10. Pfaar O., Demoly P., Gerth van Wijk R. et al. EAACI. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper. Allergy. 2014, v. 69 (7), p. 854-867.

11. Rösner-Friese K., Kaul S., Vieths S., Pfaar O. Environmental exposure chambers in allergen immunotherapy trials: current status and clinical validation needs. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, v. 135, p. 636-643.

12. Bauer C.S., Rank M.A. Comparative efficacy and safety of subcutaneous versus sublingual immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, v. 134, p. 65-765.

13. Casale T.B., Stokes J.R. Immunotherapy: what lies beyond. J. Allergy Clin. Immunology. 2014, v. 133, p. 612-619.

14. Von Moos S., Johansen P., Tay F. et al. Comparing safety of abrasion and tape-stripping as skin preparation in allergen-specific epicutaneous immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, v. 134, p. 965-967.

15. Tabar A.I., Echechipia S., Garcia B.E. et al. Double-blind comparative study of cluster and conventional immunotherapy schedules with Dermatophagoides pteronyssinus. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 116, p. 109-118.

16. CMS update: Desensitizing vaccines. Br. Med. J. 1986; 293:948.

17. Temino V.M., Wu P., Konig J., Fahrenholz J.M. Safety of multiple aeroallergen rush immunotherapy using a modified schedule. Allergy Asthma Proc. 2013, v. 34, p. 255-260.

18. Rieker-Schwienbacher J., Nell M.J., Diamant Z. et al. Open-label parallel dose tolerability study of three subcutaneous immunotherapy regimens in house dust mite allergic patients. Clin. Transl. Allergy. 2013, v. 3, p. 42.

19. Durham S.R., Walker S.M., Varga E.M. et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 1999, v. 341, p. 468-475.

20. Des Roches A., Paradis L., Knani J. et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. V. Duration of the efficacy of immunotherapy after its cessation. Allergy. 1996, v. 51, p. 430-433.

21. Marogna M., Spadolini I., Massolo A. et al. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy according to its duration: a 15-year prospective study. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, v. 126, p. 969-975.

22. Calderon M.A., Cox L., Casale T.B. et al. Multiple-allergen and single-allergen immunotherapy strategies in polysensitized patients: looking at the published evidence. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 129, p. 929-934.

23. Cox L.S., Linnemann D.L., Nolte H. et al. Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 117, p. 1021-1035.

24. Passalacqua G., Baena-Cagnani C.E., Bousquet J. et al. Grading local side effects of sublingual immunotherapy for respiratory allergy: speaking the same language. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, v. 132, p. 93-98.

25. Cox L., Larenas-Linnemann D., Lockey R.F., Passalacqua G. Speaking the same language: the World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, v. 125, p. 569-574.

26. Coop C.A., Tankersley M.S. Patient perceptions regarding local reactions from allergen immunotherapy injections. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008, v. 101, p. 96-100.

27. Kelso J.M. The rate of systemic reactions to immunotherapy injections is the same whether or not the dose is reduced after a local reaction. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2004, v. 92, p. 225-227.

28. Tankersley M.S., Butler K.K., Butler W.K., Goetz D.W. Local reactions during allergen immunotherapy do not require dose adjustment. J. Allergy Clin. Immunol. 2000, v. 106, p. 840-843.

29. Roy S.R., Sigmon J.R., Olivier J. et al. Increased frequency of large local reactions among systemic reactors during subcutaneous allergen immunotherapy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2007, v. 99, p. 82-86.

30. Amin H.S., Liss G.M., Bernstein D.I. Evaluation of near-fatal reactions to allergen immunotherapy injections. J. Allergy Clin. Immunol. 2006, v. 117, p. 169-175.

31. Schiappoli M., Ridolo E., Senna G. et al. A prospective Italian survey on the safety of subcutaneous immunotherapy for respiratory allergy. Clin. Exp. Allergy. 2009, v. 39, p. 1569-1574.

32. Passalacqua G., Guerra L., Compalati E., Canonica G.W. The safety of allergen specific sublingual immunotherapy. Curr. Drug. Saf. 2007, v. 2, p. 117-123.

33. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J. Allergy Clin. Immunol. 2010, v. 126, p. 466-476.

34. Bousquet J., Schunemann H.J., Samolinski B. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 130, p. 1049-1062.

35. Canonica G.W., Bousquet J., Casale T. et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009. Allergy. 2009, v. 64, p. 1-59.

36. 6. Canonica G.W., Cox L., Pawankar R. et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update. World Allergy Organ J. 2014, v. 7, p. 6.

37. Burks A.W., Calderon M.A., Casale T. et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, v. 131, p. 1288-1296.

38. Malling H.J., Bousquet J. Subcutaneous immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis, allergic asthma, and prevention of allergic diseases. Clin. Allergy Immunol. 2008, v. 21, p. 343-358.

39. Wilson D.R., Lima M.T., Durham S.R. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2005, v. 60, p. 4-12.

40. Jacobsen L., Niggemann B., Dreborg S. et al. The PAT Investigator Group. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007, v. 62, p. 943-948.

41. Des Roches A., Paradis L., Menardo J.L., Bouges S., Daures J.P., Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J. Allergy Clin. Immunol. 1997, v. 99, p. 450-453.

42. Purello-D’Ambrosio F., Gangemi S., Merendino R.A. et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin. Exp. Allergy. 2001, v. 31, p. 1295-1302.

43. Tahamiler R., Saritzali G., Canakcioglu S. Long-term efficacy of sublingual immunotherapy in patients with perennial rhinitis. Laryngoscope. 2007, v. 117, p. 965-969.

44. Kim J.M., Lin S.Y., Suarez-Cuervo C. et al. Allergen-specific immunotherapy for pediatric asthma and rhinoconjunctivitis: a systematic review. Pediatrics. 2013, v. 131, p. 1155-1167.

45. Schiappoli M., Ridolo E., Senna G. et al. A prospective Italian survey on the safety of subcutaneous immunotherapy for respiratory allergy. Clin. Exp. Allergy. 2009, v. 39, p. 1569-1574.

46. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy. 2012, v. 67, p. 835-846.

47. Jutel M., Van de Veen W., Agache I., Azkur K.A. et al. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and novel ways for vaccine development. Allergol. Int. 2013, v. 62, p. 425-433.

48. From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2014. Available at: http://www.ginasthma.org/. Accessed June 30, 2015.

49. Mosbech H., Deckelmann R., de Blay F. et al. Standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablet (ALK) reduces inhaled corticosteroid use while maintaining asthma control: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, v. 134, p. 568-575.

50. Lin S.Y., Erekosima N., Suarez-Cuervo C. et al. Allergen-specific immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and/or asthma: comparative effectiveness review. Comparative Effectiveness Review No. 111. (Prepared by the Johns Hopkins University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-2007-10061-I.) AHRQ Publication No. 13-EHC061-EF. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality. 2013.

51. Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, v. (8): CD001186.

52. Erekosima N., Suarez-Cuervo C., Ramanathan M. et al. Effectiveness of subcutaneous immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. Laryngoscope. 2014, v. 124, p. 616-627.

53. Lin S.Y., Erekosima N., Kim J.M. et al. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA. 2013, v. 309, p. 1278-1288.

54. De Blay F., Kuna P., Prieto L. et al. SQ HDM SLITtablet (ALK) in treatment of asthma – post hoc results from a randomized trial. Respir. Med. 2014, v. 108, p. 1430-1437.

55. Marogna M., Braidi C., Bruno M.E. et al. The contribution of sublingual immunotherapy to the achievement of control in birchrelated mild persistent asthma: a real-life randomized trial. Allergol. Immunopathol (Madr). 2013, v. 41, p. 216-224.

56. Cox L., Nelson H., Lockey R. et al. Allergen immunotherapy: a practice parameter third update. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, v. 127, p. 1-55.

57. Calderon M.A., Cox L., Casale T.B. et al. Multiple-allergen and single-allergen immunotherapy strategies in polysensitized patients: looking at the published evidence. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 129, p. 929-934.

58. Calderon M.A., Simons F.E., Malling H.J. et al. Sublingual allergen immunotherapy: mode of action and its relationship with the safety profile. Allergy. 2012, v. 67, p. 302-311.

59. Stelmach I., Sobocinska A., Majak P. et al. Comparison of the long-term efficacy of 3and 5-year house dust mite allergen immunotherapy. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2012, v. 109, p. 274-278.

60. Passalacqua G., Guerra L., Compalati E., Canonica G.W. The safety of allergen specific sublingual immunotherapy. Curr. Drug. Saf. 2007, v. 2, p. 117-123.

61. Penagos M., Passalacqua G., Compalati E. et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. Chest. 2008, v. 133, p. 599-609.

62. Werfel T., Breuer K., Rueff F. et al. Usefulness of specific immunotherapy in patients with atopic dermatitis and allergic sensitization to house dust mites: a multi-centre, randomized, dose-response study. Allergy. 2006, v. 61, p. 202-205.

63. Bae J.M., Choi Y.Y., Park C.O. et al. Efficacy of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Allergy Clin. Immunol. 2013, v. 132, p. 110-117.

64. Novak N., Bieber T., Hoffmann M. et al. Efficacy and safety of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with depigmented polymerized mite extract in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 130, p. 925-931.

65. Gendelman S.R., Lang D.M. Specific immunotherapy in the treatment of atopic dermatitis: a systematic review using the GRADE system. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2013, v. 111, p. 555-561.

66. Pajno G.B., Caminiti L., Vita D. et al. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, v. 120, p. 164-170.

67. Ring J., Alomar A., Bieber T. et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012, v. 26, p. 1176-1193.

68. Darsow U. Allergen-specific immunotherapy for atopic eczema: updated. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 12, p. 665-669.

69. Schofield A.T. A case of egg poisoning. Lancet. 1908, v. 1, p. 716.

70. Nurmatov U., Venderbosch I., Devereux G. et al. Allergen-specific oral immunotherapy for peanut allergy. Cochrane Database Syst. Rev. 2012, v. 9: CD009014.

71. Buchanan A.D., Green T.D., Jones S.M. et al. Egg oral immunotherapy in nonanaphylactic children with egg allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, v. 119, p. 199-205.

72. Keet C.A., Frischmeyer-Guerrerio P.A., Thyagarajan A. et al. The safety and efficacy of sublingual and oral immunotherapy for milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, v. 129, p. 448-455.

73. Zuidmeer-Jongejan L., Fernandez-Rivas M., Poulsen L.K. et al. FAST: towards safe and effective subcutaneous immunotherapy of persistent life-threatening food allergies. Clin. Transl. Allergy. 2012, v. 2, p. 5.

74. Burks A.W., Jones S.M., Wood R.A. et al. Oral immunotherapy for treatment of egg allergy in children. N. Engl. J. Med. 2012, v. 367, p. 233-243.

75. Nadeau K.C., Kohli A., Iyengar S. et al. Oral immunotherapy and anti-IgE antibody-adjunctive treatment for food allergy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2012, v. 32, p. 111-133.

76. Vickery B.P., Scurlock A.M., Kulis M. et al. Sustained unresponsiveness to peanut in subjects who have completed peanut oral immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, v. 133, p. 468-475.

77. Syed A., Garcia M.A., Lyu S.C. et al. Peanut oral immunotherapy results in increased antigen-induced regulatory T-cell function and hypomethylation of forkhead box protein 3 (FOXP3). J. Allergy Clin. Immunol. 2014, v. 133, p. 500-510.

78. Nowak-Wegrzyn A., Bloom K.A., Sicherer S.H. et al. Tolerance to extensively heated milk in children with cow’s milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2008, v. 122, p. 342-347, p. 1-2.

79. Kim J.S., Nowak-Wegrzyn A., Sicherer S.H. et al. Dietary baked milk accelerates the resolution of cow’s milk allergy in children. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, v. 128, p. 125-131.

80. De Silva D., Geromi M., Panesar S.S. et al. Acute and longterm management of food allergy: systematic review. Allergy. 2014, v. 69, p. 159-167.

81. Muraro A., Werfel T., Hoffmann-Sommergruber K. et al. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014, v. 69, p. 1008-1025.

Информационная страница

Курбачёва Оксана Михайловна, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва, зав. отделением бронхиальной астмы, профессор, доктор медицинских наук.

Павлова Ксения Сергеевна, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, г. Москва, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения бронхиальной астмы.

Дополнительные утверждения:

Авторы согласны на публикацию представленной работы.

Авторы подтверждают, что данная рукопись в настоящее время не представлена для публикации в другие издания и не была принята для публикации в других изданиях