Целесообразность АСИТ бронхиальной астмы у детей с полисенсибилизацией

RAR — научная статья
https://doi.org/10.53529/2500-1175-2024-2-60-67

УДК 616.248
Статья поступила 08.05.2024
Статья принята в печать 15.06.2024

Трусова О.В. 1, Камаев А.В.1, Коростовцев Д.С.2

¹ ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Минздрава России, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8, Россия

² ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2, Россия

Трусова Ольга Валерьевна — к. м. н., доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени акад. М. В. Черноруцкого с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова, ORCID: 0000-0002-0854-1536, e-mail: o-tru@mail.ru.

Камаев Андрей Вячеславович — к. м. н., доцент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) Первого СанктПетербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова, ORCID: 0000-0001-9654-3429, e-mail: andykkam@mail.ru.

Коростовцев Дмитрий Сергеевич — д. м. н., профессор, профессор кафедры педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, е-mail: dsk552@mail.ru

Аннотация

Актуальность. Имеется дефицит исследований, которые бы оценивали эффективность аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) у детей с бронхиальной астмой (БА) и полисенсибилизацией.

Цель исследования: оценить эффективность аллерген-специфической иммунотерапии с аллергенами клещей домашней пыли (КДП) в лечении бронхиальной астмы у детей, полисенсибилизированных к круглогодичным аллергенам, на основании динамики индекса симптомов и препаратов.

Материалы и методы. В открытое проспективное контролируемое исследование в рамках повседневной клинической практики включили 36 детей в возрасте 9,6 ^{[6,9; 12,3]} года с атопической БА средней (21 ребенок, 58%) и легкой (15 детей, 42%) степени тяжести и полисенсибилизацией к бытовым аллергенам. Каждый пациент наблюдался в исследовании в течение 4 лет: 1 год предварительного наблюдения и 3 года проведения сублингвальной АСИТ аллергенами D. pteronyssinus, D. farinae (Staloral аллерген клещей, Stallergenes Greer, Франция). За каждый год наблюдения проводили оценку симптомов БА и используемых медикаментов, рассчитывали индекс симптомов и использования препаратов. Для подтверждения сенсибилизации выполняли прик-тест по стандартной методике с аллергенами: домашняя пыль, D. pteronyssinus, D. farinae, шерсть кошки, шерсть собаки, перхоть лошади, перо подушки («Биомед», Россия).

Результаты. За 2 года проведения АСИТ снижение общего индекса симптомов и препаратов составило 46,9%, а по окончании 3 лет терапии 59,8% (р = 0,0001 от исходного). Снижение общего индекса симптомов и препаратов, превышающее 34,9% в сравнении с исходным, отмечено у всех пациентов в исследовании.

Заключение. Сублингвальная АСИТ аллергенами КДП высоко эффективна в лечении БА и АР у детей с бытовой полисенсибилизацией, в отношении снижения симптомов заболевания, потребности в препаратах фармакотерапии и общего индекса симптомов и препаратов. Значимый положительный эффект регистрируется уже с первого года АСИТ и продолжает усиливаться на протяжении последующих лет терапии.

Ключевые слова: дети, бронхиальная астма, аллерген-специфическая иммунотерапия, полисенсибилизация, клещи домашней пыли.

Для цитирования: Трусова ОВ, Камаев АВ, Коростовцев ДС. Целесообразность аллерген-специфической иммунотерапии бронхиальной астмы у детей с полисенсибилизацией. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2024;
2: 60–67. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2024-2-60-67

Для корреспонденции: Трусова Ольга Валерьевна, доцент кафедры терапии госпитальной с курсом аллергологии и иммунологии имени акад. М. В. Черноруцкого с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8, Россия. E-mail: o-tru@mail.ru. For correspondence: Olga Valerievna Trusova, PhD, assistant professor, department of Therapy with the course on allergy and immunology, Pavlov University. Address: 197022, St. Petersburg, L. Tolstoy Str., 6–8,Russia. E-mail: o-tru@mail.ru.

Введение

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) применяется в  клинической практике более 100 лет ^[1]. В последние 30 лет наиболее интенсивно изучается сублингвальная методика АСИТ. Сублингвальная АСИТ, по данным многочисленных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, в целом очень высоко эффективна, однако отдельные аспекты ее применения изучены недостаточно хорошо ^[1]. В частности, уровень доказательности эффективности АСИТ в лечении бронхиальной астмы (БА) у детей ниже, чем при лечении взрослых пациентов ^[2]. АСИТ — это введение больному аллергическим заболеванием причинного аллергена в специально подготовленной форме, точной дозировке и  с  определенным интервалом на протяжении длительного времени с целью выработки иммунологической толерантности ^[3]. Ключевые механизмы индуцируемой толерантности при АСИТ включают изменения типа ответа аллерген-специфических Т- и В-лимфоцитов памяти в сторону регуляторного клеточного фенотипа, с угнетением ответа 2-го типа, аллерген-специфического IgE с  повышением синтеза иммуноглобулинов класса IgG1 и IgG4 , специфических к аллергену, и последующим снижением представительства тучных клеток и эозинофилов в тканях-мишенях одновременно с повышением порога активации тучных клеток и базофилов ^[4].

По мере становления иммунологической толерантности снижаются симптомы при последующем контакте с причинным аллергеном (или аллергенами) ^[1]. Главный результат АСИТ  — достижение иммунной толерантности к аллергенам — может быть замечен при последующих встречах с аллергеном (эквивалентом естественного контакта могут быть провокационные тесты с аллергеном in vivo) ^[5]. Таким образом, исходя из известных данных о  механизме действия АСИТ, в  первую очередь можно ожидать ее клинический эффект в отношении того аллергена (или гомологичной группы аллергенов), с которым проводится лечение.

Полисенсибилизация  — сенсибилизация одновременно к двум и более видам неродственных аллергенов, выявленная методом кожных аллергологических проб или анализа специфических IgE сыворотки крови [6]. Чем больше количество аллергенов, к которым сенсибилизирован пациент, тем больше бывает тяжесть течения аллергического заболевания ^[7]. Судить об эффективности АСИТ одним из аллергенов у полисенсибилизированных пациентов — сложная задача. В целом, в контролируемых клинических исследованиях АСИТ обычно не исключают участие полисенсибилизированных пациентов, потому что полисенсибилизация к аллергенам встречается часто и набор в исследование только моносенсибилизированных субъектов затруднителен.

В то же время исследования, которые бы целенаправленно оценивали эффективность АСИТ у пациентов с БА и полисенсибилизацией, встречаются относительно редко. В этом вопросе имеется дефицит научных данных. В исследовании, проведенном на китайской популяции у детей младше 15 лет с АР, при сравнении эффективности и  безопасности СЛИТ с аллергенами КДП не было выявлено значимых различий между детьми с моносенсибилизацией к КДП и детьми с полисенсибилизацией.

У полисенсибилизированных детей находили чувствительность к  различным видам пыльцы, шерсти собаки, аллергенам тараканов, плесневых грибов, в дополнение к клещевой сенсибилизации ^[8]. Метаанализ 10 исследований, проведенных преимущественно в  Китае и  Корее, для оценки сравнительной эффективности разных методик АСИТ с  аллергенами КДП у  пациентов детского и взрослого возраста с АР показал отсутствие принципиальной разницы в эффективности АСИТ у моносенсибилизированных к КДП (566  пациентов) и  полисенсибилизированных (547 пациентов) ^[9].

При проведении АСИТ у полисенсибилизированного пациента возникают вопросы:

1. Будет ли АСИТ высоко эффективна в отношении того аллергена, с которым проводится лечение?
2. Целесообразно ли, достаточно ли проведение аллерген-специфического лечения лишь одним аллергеном из всего спектра сенсибилизации пациента? ^[6]

Вопрос об эффективности АСИТ с аллергенами КДП закономерен, с учетом частоты встречаемости полисенсибилизированных больных в  практике врача-аллерголога. В исследовании спектров сенсибилизации у детей, имеющих персистирующие респираторные аллергические заболевания, показано, что среди детей, чувствительных к КДП, моносенсибилизированы к одному или двум КДП лишь 17,9%. 30,2% пациентов были сенсибилизированы к  аллергенам КДП и  домашней пыли, а в 51,9% случаев выявлена полисенсибилизация к аллергенам КДП, домашней пыли, шерсти кошки, собаки.

В большинстве случаев пациенты отмечали регулярные контакты с этими аллергенами ^[10]. В наиболее полном и актуальном метаанализе эффективности и безопасности АСИТ при бронхиальной астме (БА) 2017 года с использованием методики стандартизованной разности средних (SMD) показано, что АСИТ уменьшает симптомы БА: убедительные данные для моносенсибилизированных пациентов: SMD 2,3 (95% CI 5,53, 2,94) и всего лишь предположительное улучшение для полисенсибилизированных пациентов: SMD 0,31 (95% CI 0,65, 0,04). В отношении влияния АСИТ на объем требуемой медикаментозной терапии БА: получены предположительные данные эффективности (не убедительные) как для моносенсибилизированных, так и для полисенсибилизированных пациентов. В рамках этого метаанализа не оценивали закономерности при различных видах сенсибилизации (КДП или иное), а также не проводили анализ эффекта АСИТ на динамику комбинированных индексов, учитывающих симптомы БА и потребность в терапии одновременно ^[11].

Таким образом, проблема прогнозирования эффективности АСИТ у полисенсибилизированных пациентов с БА требует новых практических данных и клинического осмысления.

Цель

Оценить эффективность аллерген-специфической иммунотерапии с аллергенами КДП в лечении бронхиальной астмы у детей, полисенсибилизированных к круглогодичным аллергенам, на основании динамики индекса симптомов и препаратов.

Материалы и методы

Проведено открытое проспективное контролируемое исследование в  рамках повседневной клинической практики, с набором пациентов по обращаемости.

Критерии включения:

1. возраст от 5 до 14 лет,
2. атопическая бронхиальная астма, выявленная не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование,
3. наличие показаний к  проведению АСИТ с аллергенами КДП: совпадение данных анамнеза, указывающих на круглогодичное течение бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом, с положительными кожными аллергологическими пробами с аллергенами КДП.

К критериям исключения относились:

1. тяжелое и (или) неконтролируемое течение астмы;
2. пыльцевая аллергия со значимыми сезонными обострениями;
3. невозможность для семьи пациента соблюдать необходимые процедуры исследования, сроки и кратность наблюдения.

Каждый пациент наблюдался в исследовании в течение 4 лет: 1 год предварительного наблюдения и 3 года проведения АСИТ. За 1 год предварительного наблюдения осуществляли аллергологическое обследование, устанавливали показания к  проведению АСИТ, собирали за 12 месяцев сведения о  симптомах, обострениях БА и полные данные о потребности в фармакопрепаратах для исходной оценки течения БА до начала АСИТ. С 13-го месяца наблюдения в  исследовании пациенты, в  дополнение к  фармакотерапии, начинали сублингвальную АСИТ с  применением стандартизованных сублингвальных капель с экстрактами D. pteronyssinus, D. farinae (Staloral аллерген клещей, Stallergenes Greer, Франция), по круглогодичному протоколу, в течение 3 лет.

Дозу аллерговакцины на этапе поддерживающего лечения в концентрации 300 ИР/мл (ИР — индексы реактивности, единица стандартизации препарата) определяли индивидуально, в пределах от 120 до 240 ИР/сут, ежедневно, в соответствии с действующей инструкцией по применению препарата ^[12]. По окончании каждого года наблюдения проводили оценку симптомов БА и  используемых медикаментов за отчетный период в 12 месяцев, рассчитывали индекс симптомов и  использования препаратов за каждый год наблюдения, для количественной оценки эффективности АСИТ по ранее валидированной методике ^[13].

В ранее проведенном сравнительном исследовании показано, что индивидуальное снижение индекса на 34,9% за 2 года проведения терапии позволяет зарегистрировать эффект проводимой АСИТ аллергенами КДП у детей с БА. В соответствии с критериями включения и исключения в исследование включили 49 пациентов. За время наблюдения были исключены из исследования 5 пациентов (причины исключения: некомплаентность к лечению, незавершение наблюдения по дизайну исследования). Таким образом, 3 года АСИТ аллергенами КДП завершили 44 ребенка (28 мальчиков (64%), 16 девочек (36%). Астма средней степени тяжести зарегистрирована у 26 детей (59%), легкой степени тяжести — у 18 детей (41%).

Для подтверждения сенсибилизации выполняли прик-тест на коже передней поверхности предплечья по стандартной методике ^[14] . Для проведения пробы использовали аллергены: домашняя пыль, D. pteronyssinus, D. farinae, шерсть кошки, шерсть собаки, перхоть лошади, перо подушки («Биомед», Россия), а также тест-контрольную жидкость и раствор гистамина 0,01% в качестве негативного и позитивного контроля. Положительной считали пробу при максимальном диаметре волдыря ≥3 мм через 15 мин. после постановки ^[14] при отрицательном контроле и положительном тесте с раствором гистамина.

Таблица 1. Результаты набора пациентов в группу 1 и группу 2

Пациентов с  сенсибилизацией к одному или обоим КДП, а также к одному или более аллергенам бытовой группы, считали полисенсибилизированными (группа 1). Пациентов с  сенсибилизацией к  одному или обоим КДП считали моносенсибилизированными (группа 2).

Полученные результаты обрабатывались с использованием пакета компьютерных программ Statistica for Windows 10.0 (StatSoft Inc., США). Нормальность распределения полученных результатов проверяли по критерию Шапиро. Данные с нормальным распределением представлены в виде среднего (М) и его среднеквадратичного отклонения (±σ); остальные — в виде медианы (Ме) с указанием первого и третьего квартилей ^{[Q25; Q75]} . Для оценки различий количественных показателей выборок, учитывая вероятность отклонений от нормальности распределения, использовали непараметрический критерий Манна — Уитни (U-критерий). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Набор пациентов в  исследование проведен в 2017–2020 гг.

Распределение пациентов в группу 1 и группу 2 представлено в таблице 1.

После окончания набора пациентов в  исследование установили, что корректное статистическое сравнение групп будет невозможным в связи со значительной разницей в объеме групп. Дети с моносенсибилизацией составили лишь 18,2% от общего числа имеющих сенсибилизацию к КДП.

В связи с этим было принято решение о проведении анализа клинической эффективности АСИТ у детей с БА и бытовой полисенсибилизацией. В группу детей с бытовой полисенсибилизацией (36 детей) включили 23 мальчика (64%), 13 девочек (36 %), в  возрасте на момент включения в исследование 9,6 ^{[6,9; 12,3]}  года (от 6 лет 1 месяца до 14 лет 3 месяцев). Астма средней степени тяжести зарегистрирована у 21 ребенка (58%), легкой степени тяжести — у 15 детей (42%). У всех детей (100%) отмечен коморбидный АР с бытовой сенсибилизацией.

Анализ спектра сенсибилизации у 36 детей с положительными пробами на аллергены КДП выявил сенсибилизацию к D. farinae в 35 случаях (97,2%), сенсибилизацию к  D. pteronyssinus в  32  случаях (88,8%). Сенсибилизация к обоим клещам одновременно обнаружена в 35 случаях (97,2%). Сочетанная сенсибилизация к домашней пыли выявлена в  22 случаях (61%), к  шерсти кошки в 27 случаях (75%), к шерсти собаки в 14 случаях (39%), значительно реже выявлялась сенсибилизация к плесневым грибам (5 детей, 14%) и перхоти лошади (4 ребенка, 11%). В 32 случаях (89%) случаев пациенты подтверждали постоянный контакт с бытовыми аллергенами, отличными от КДП (с кошками, собаками, очагами плесени в жилище).

Контакт с аллергенами КДП считали по умолчанию постоянным у всех детей. 36 детей с бытовой полисенсибилизацией полностью завершили 3 года АСИТ аллергенами КДП. Динамика суммарного индекса симптомов бронхиальной астмы и  аллергического ринита и  расхода препаратов фармакотерапии исходно и после каждого года проведения АСИТ представлена в таблице 2. За 3 года проведения АСИТ аллергенами КДП в группе детей с бытовой полисенсибилизацией показана положительная динамика клинических проявлений БА у детей и снижение потребности в медикаментах. Суммарный балл симптомов за 3 года терапии у  пациентов постоянно снижался, наименьший балл симптомов отмечен у пациентов через 3 года терапии.

Среднее индивидуальное снижение уровня симптомов через 3 года АСИТ составило 60,1%. Показатель медикаментозной нагрузки также снижался ежегодно. Среднее индивидуальное снижение балла препаратов через 3 года терапии составило 68,98%.

Таблица 2. Динамика суммарного индекса симптомов и препаратов исходно и после каждого года проведения АСИТ

* 1-й год лечения в сравнении с исходным.
** 2 года лечения в сравнении с исходным.
*** 3 года лечения в сравнении с исходным.

Общий индекс симптомов и препаратов неуклонно снижался за 3 года проведения АСИТ. Статистической значимости снижение достигло через 2 года терапии (−46,9%, р = 0,0001), а по окончании 3 лет терапии он снизился на 68,98% (р = 0,0001).

Снижение общего индекса симптомов и препаратов, превышающее 34,9% в сравнении с исходным, отмечено у всех пациентов в исследовании. Статистически значимое различие в значении общего индекса симптомов и препаратов в сравнении с  исходным уровнем отмечено уже через 1 год проведения АСИТ и сохранялось до конца трехлетнего периода лечения.

Обсуждение

В современных условиях дети проводят в помещениях все больше времени, в связи с чем важны разработки препаратов для АСИТ с различными бытовыми, эпидермальными аллергенами. К сожалению, в практике аллергологов в России и многих других стран из круглогодичных аллергенов для лечения доступны только препараты аллергенов КДП [3]. Объем данных о сравнительной эффективности АСИТ аллергенами КДП у детей с моно- и полисенсибилизацией для лечения БА остается недостаточным

В проведенном исследовании, при наборе по обращаемости на консультацию врача аллерголога-иммунолога, дети с моносенсибилизацией составили лишь 18,2% среди имеющих сенсибилизацию к КДП. В предыдущем исследовании характеристик сенсибилизации при аллергии к КДП у детей с АР или коморбидными БА и АР с круглогодичной симптоматикой были получены сходные результаты (17,9% моносенсибилизированных) 6 ^[10]. За 3 года терапии АСИТ аллергенами КДП удалось показать значимую динамику клинических проявлений БА и АР у полисенсибилизированных пациентов детского возраста и снижение потребности в медикаментах. Пациентам, получающим АСИТ аллергенами КДП, удалось за 3 года терапии добиться существенного снижения уровня симптомов на фоне снижения медикаментозной терапии.

Среднее снижение общего индекса симптомов и препаратов составило за второй год лечения 46,9%, при этом всем детям, получающим АСИТ, удалось преодолеть порог в 34,9% снижения по общему индексу за 2 года терапии. В предшествующем исследовании оценки эффективности АСИТ аллергенами КДП в лечении БА у детей показано, что снижение общего индекса симптомов и препаратов на 34,9% достоверно свидетельствует о наступлении клинического эффекта АСИТ (в сравнении с контрольной группой не получающих АСИТ) ^[13]. Таким образом, в условиях реальной клинической практики полисенсибилизация к аллергенам бытовой группы (КДП, домашняя пыль, шерсть животных) встречается у  детей с  БА исключительно часто, что не позволило провести сравнительное исследование эффективности АСИТ аллергенами КДП в группах детей с полисенсибилизацией и моносенсибилизацией. Практические подходы к лечению полисенсибилизированных пациентов недостаточно разработаны ^[6], хотя большинство экспертов согласны в том, что наличие полисенсибилизации не должно быть препятствием для назначения АСИТ детям с респираторными аллергическими заболеваниями ^[7].

Полисенсибилизированные к ингаляционным аллергенам (в том числе к  КДП, шерсти кошки, пыльце растений) пациенты с БА, контролируемой на терапии ступени 2–4 по GINA, могут быть перспективными ответчиками на АСИТ ^[2], в том числе если их лечат только одним аллергеном из спектра сенсибилизации — аллергеном КДП ^[15]. Отметим также, что для реализации таких высоких результатов важно использовать высокодозные лечебные аллергены, содержащие полный спектр значимых мажорных и минорных аллергенов, коим, безусловно, является препарат Staloral аллерген клещей, Stallergenes Greer, Франция. В целом, многими научными обществами рекомендована специфическая оценка различных препаратов для АСИТ, поскольку у препаратов для АСИТ отсутствует общий класс-эффект ^[16]. Широкий перенос данных об эффективности конкретных лечебных аллергенов на все препараты для АСИТ, вводимые одинаковым образом, не поддерживается ^[17].

Заключение

Полисенсибилизация к  бытовым аллергенам преобладает у  детей дошкольного и  школьного возраста со сформировавшейся атопической БА и аллергией к КДП. Выявление полисенсибилизации не должно быть препятствием для назначения АСИТ аллергенами КДП детям с респираторными аллергическими заболеваниями.

Сублингвальная АСИТ аллергенами КДП высоко эффективна в лечении БА и АР у детей с  бытовой полисенсибилизацией, в  отношении снижения симптомов заболевания, потребности в препаратах фармакотерапии и общего индекса симптомов и препаратов. Эффект АСИТ устанавливается начиная с 1 года и сохраняется на протяжении 3 лет проведения терапии.

Вклад авторов в работу

Трусова О. В. — разработка дизайна исследования, проведение исследования, разработка дизайна статьи, написание текста, редактирование текста.

Камаев А. В. — проведение исследования, проведение статистической обработки, разработка дизайна статьи, написание текста, редактирование текста.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты и их законные представители добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.