Место молекулярной аллергодиагностики при проведении аллерген-специфической иммунотерапии

Д.О. Тимошенко1, К.С. Павлова1, О.М. Курбачева^{1, 2}, Н.И. Ильина^{1, 2, 3}

¹ Государственный научный центр «Институт иммунологии», Москва, Российская Федерация

² Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, Москва, Российская Федерация

³ Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация

Аннотация

Лабораторные методы диагностики аллергии являются неотъемлемым инструментом в ежедневной практике врача аллерголога. Молекулярная аллергодиагностика ― передовой метод обследования, позволяющий выявлять сенсибилизацию пациента к отдельным аллергокомпонентам. Основная область её применения ― прогнозирование рисков развития тяжёлых аллергических реакций, а также создание персонализированных диетических рекомендаций для пациентов с пищевой аллергией.

В определении показаний к назначению аллерген-специфической иммунотерапии основополагающими являются клинико-анамнестические данные, дополненные результатами традиционных методов аллергообследования (кожные тесты и/или уровень специфических IgE к цельным аллергенам).

Массовое использование такого ресурсоёмкого обследования, как молекулярная аллергодиагностика, перед назначением аллерген-специфической иммунотерапии не является обоснованным, равно как и не может быть принято решение о продолжении или прекращении терапии на основании данных об изменении уровня специфических IgE к причиннозначимым аллергокомпонентам. В то же время её использование в качестве диагностического метода третьей линии может помочь в решении непростых клинических задач, связанных с идентификацией причинно-значимого аллергена у пациентов с симптомами респираторной аллергии в сезоны одновременного пыления нескольких растений, а также дифференцировать истинную и перекрёстную сенсибилизацию у полисенсибилизированных пациентов.

В случае решения вопроса о назначении рекомбинантного лечебного аллергена использование молекулярной аллергодиагностики будет являться обязательным ввиду необходимости персонифицированного выбора препарата.

Введение

Аллергология является быстро развивающейся отраслью медицины, в которой новые методы диагностики и лечения успешно переходят из области научных исследований в рутинную клиническую практику. Молекулярная аллергодиагностика, являясь одним из примеров достижений медицинской биологии, стала неотъемлемым инструментом в руках врача-аллерголога, позволяющим решать непростые клинические задачи. Метод молекулярной аллергодиагностики основан на определении специфических IgE-антител (sIgE) к отдельным аллергокомпонентам.

Экстракты аллергенов, хорошо известные и широко применяемые в диагностических и терапевтических целях, состоят из множества компонентов, большинство из которых не играют роли в развитии аллергических реакций. В свою очередь, те компоненты, к которым образуются sIgE, несут особую диагностическую ценность среди аллергокомпонентов для каждого аллергенного источника выделяют мажорные и минорные аллергены (рис. 1) ^{[1, 2]}. Мажорными аллергенами называют те аллергокомпоненты, к которым sIgE обнаруживаются более чем у 50% пациентов, имеющих аллергию к исследуемому аллергенному источнику.

Согласно актуальной дефиниции настоящего термина, именно мажорные аллергены, как правило, связывают большую часть всех sIgE к аллергенному экстракту и имеют наибольшую клиническую значимость. Соответственно минорными аллергенами считаются те молекулы, к которым sIgE обнаруживаются менее чем у 50% пациентов, они связывают небольшую фракцию sIgE сыворотки крови, и, вероятно, менее клинически значимы [1]. Благодаря стремительному развитию молекулярной биологии за последние несколько десятков лет было описано и охарактеризовано более 4900 аллергокомпонентов (молекул), выделенных из различных аллергенных источников, почти 1500 молекул воспроизведены в виде рекомбинантных белков с помощью генно-инженерных технологий [3]. Информация по описанным аллергокомпонентам содержится в структурированных базах данных, доступных к просмотру в научных и клинических целях (www.allergen.org; www.allergome.org ) ^[4].

Возможность определения sIgE к отдельным аллергенным молекулам ознаменовала создание точной молекулярной аллергодиагностики (precision allergy molecular diagnostic apllications, PAMD@) ― качественно нового подхода, называемого ранее «компонентной диагностикой» (component resolved diagnosis, CRD) [2]. В настоящее время методы молекулярной аллергодиагностики широко применяются как в виде тестов с индивидуальными аллергенными молекулами, так и в виде чипов с одновременным определением sIgE более чем к 100 аллергокомпонентам. Доступность методов молекулярной аллергодиагностики сделала возможным её применение как в научных целях, так и в ежедневной практике врача-аллерголога. В настоящее время отмечается тенденция к внедрению методов молекулярной аллергодиагностики в процесс отбора пациентов для проведения аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). АСИТ является единственным патогенетически обоснованным методом лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний, в связи с чем широко применяется в клинической практике врачами-аллергологами [5, 6]. В то же время АСИТ остаётся относительно дорогостоящим методом лечения, как правило, не входящим в программы социальных гарантий, в связи с чем сохраняется необходимость в корректном и точном отборе пациентов для его проведения. Молекулярная аллергодиагностика открыла перед практикующими врачами более широкие возможности, однако вместе с высокой доступностью данного диагностического метода стали очевидны и некоторые «острые углы». Возросшая частота необоснованного назначения дорогостоящего и ресурсоёмкого обследования, трудности в интерпретации полученных результатов и, как следствие, принятие неверных врачебных решений, в том числе при отборе пациентов и проведении АСИТ, указали на необходимость чёткого определения точки приложения молекулярной аллергодиагностики в клинической практике врача-аллерголога

Рис. 1. Мажорные и минорные аллергены (составлено по материалам открытых источников). Примечание. Bet v 1 ― мажорный аллерген пыльцы берёзы; Phl p 1 ― мажорный аллерген пыльцы тимофеевки; Art v 1 ― мажорный аллерген пыльцы полыни; Bet v 2 ― минорный аллерген пыльцы берёзы; Phl p 7 ― минорный аллерген пыльцы тимофеевки; Art v 4 ― минорный аллерген пыльцы полыни; sIgE ― специфические IgE-антитела.

Оценка рисков у пациентов с пищевой аллергией и тяжёлыми аллергическими реакциями в анамнезе

Основной областью применения молекулярной аллергодиагностики в клинической практике стала оценка рисков тяжёлых аллергических реакций. Чёткое понимание спектра сенсибилизации у пациента с анафилаксией в анамнезе, в том числе среди пациентов с пищевой аллергией, может помочь в создании персонифицированных диетических рекомендаций с учётом вероятности развития системных реакций.

При этом строгие ограничения будут обоснованы только при выявлении sIgE к соответствующим аллергокомпонентам. В настоящее время известен ряд стабильных аллергокомпонентов, ассоциированных с развитием тяжёлых аллергических реакций и анафилаксии ^[7]. Известно, что пациенты с аллергией на арахис и сенсибилизацией к аллергокомпонентам Ara h 1, 2, 3, 6 (белки запаса) имеют бóльшую вероятность развития анафилаксии, чем пациенты с сенсибилизацией к лабильному компоненту Ara h 8 (белок PR-10), для которых характерно развитие локальных реакций в виде орального аллергического синдрома (рис. 2) ^[1].

Определение вероятности развития системных аллергических реакций предполагает обоснованное назначение препаратов экстренной помощи, включая эпинефрин для самостоятельного введения, минимизируя тем самым его нецелесообразное применение ^[2]. Более того, идентифицируя причинно-значимый аллергокомпонент с помощью молекулярной аллергодиагностики, можно установить, сохраняется ли аллергенность продукта при его термической обработке.

Так, овальбумин яичного белка является термолабильным компонентом, и пациенты с аллергией к нему могут употреблять в пищу термически обработанные яйца, в то время как у пациентов с аллергией на овомукоид (термостабильный аллергокомпонент) реакции развиваются при употреблении как сырых, так и термически обработанных яиц ^[1].

Осуществляя аллергодиагностику, необходимо учитывать также, что определённые компоненты представлены в аллергенных экстрактах в небольшом количестве или обладают низкой стабильностью. К таким молекулам относят некоторые белки-гомологи Bet v 1 пищевых продуктов (PR-10: белок сои Gly m 4, белок фундука Cor a 1), омега-5-глиадин пшеницы Tri a 19, кислый белок латекса Hev b 5. Указанные аллергокомпоненты имеют принципиальную диагностическую значимость и во многом определяют тактику ведения пациента. Например, выявление sIgE к Tri a 19 у детей ассоциировано с риском развития тяжёлых аллергических реакций немедленного типа на пшеницу.

Необходимо учитывать, что аллергодиагностика с использованием цельных аллергенов может давать ложноотрицательные результаты, поэтому при обследовании пациента в случае необходимости следует рассмотреть применение молекулярной аллергодиагностики^{[1, 2]} . Таким образом, комплексный персонифицированный подход к пациентам с тяжёлыми аллергическими реакциями в анамнезе и пищевой аллергией является основой индивидуальных элиминационных рекомендаций, исключающих необоснованные ограничительные меры, и обеспечивает целесообразное назначение рецептурных препаратов экстренной помощи для самостоятельного применения.

Рис. 2. Риск развития тяжёлых аллергический реакций для различных растительных аллергокомпонентов (адаптировано из K. Hoffmann и соавт. ^[1] ).

Корректный отбор пациентов для проведения аллерген-специфической иммунотерапии

Наиболее актуальным с практической точки зрения является вопрос использования методов молекулярной аллергодиагностики с целью корректного отбора пациентов для проведения АСИТ. Согласно международным согласительным документам, а также российским методическим рекомендациям, основополагающим фактором к принятию решения о назначении АСИТ является уверенность в том, что пациенту показана данная терапия, а за развитие у него клинических симптомов отвечают именно предполагаемые аллергены ^{[5, 6, 8]}. Эта уверенность достигается, в первую очередь, анализом клиникоанамнестических данных ^[9]. Назначение АСИТ пациентам с респираторной аллергией показано при соблюдении следующих условий:

• анамнез аллергического ринита средней или тяжёлой степени проявлений в сочетании или без аллергического конъюнктивита и/или анамнез атопической бронхиальной астмы лёгкой и среднетяжёлой степени;
• продолжительность заболевания не менее 2 лет для пациентов с пыльцевой аллергией и не менее 12 мес для пациентов с круглогодичной аллергией;
• чёткая связь обострения заболевания и контакта с причинно-значимым аллергеном (например, сезонные обострения, соответствующие региональному календарю пыления причинно-значимых растений для пыльцевой сенсибилизации);
• потребность в симптоматической терапии в период обострения/контакта с аллергеном.

Подробного и тщательного сбора аллергоанамнеза часто бывает достаточно для определения спектра причинно-значимых аллергенов, однако предполагаемая сенсибилизация должна быть подтверждена диагностическими тестами. В качестве первичной аллергодиагностики применяется кожное прик-тестирование, а также определение sIgE к экстрактам аллергенов в сыворотке крови ^[8].

В ограниченном исследовании, проведённом на базе клиники Института иммунологии, при отборе пациентов для проведения АСИТ на основе указанных критериев вероятность выявления сенсибилизации к мажорным аллергенам составила 100% ^[10]. Полученные результаты подтверждают тот факт, что в большинстве клинических случаев такой объём обследования позволяет точно идентифицировать спектр причинно-значимой сенсибилизации, на основании которого может быть выбран корректный лечебный аллерген.

Однако существует ряд случаев, когда при обследовании полисенсибилизированного пациента ни анамнестические данные, ни результаты традиционной аллергодиагностики не могут помочь в выявлении клинически значимой/первичной сенсибилизации. В таких ситуациях методы молекулярной аллергодиагностики становятся инструментом, позволяющим определить, какой препарат для АСИТ должен быть назначен пациенту (рис. 3).

Чаще всего описанная клиническая задача встаёт при обследовании пациентов с поллинозом. Во многих регионах России сезоны пыления причинных растений совпадают (например, в конце мая и начале июня на фоне старта сезона палинации злаковых трав заканчивается цветение деревьев; в июле и августе возможно одновременное пыление злаковых и сорных трав, в южных регионах одновременно цветут полынь и амброзия).

При развитии у пациента симптомов респираторной аллергии в такие периоды для корректного назначения АСИТ необходимо идентифицировать клинически значимую сенсибилизацию [5]. У многих пациентов, страдающих пыльцевой аллергией, при кожном аллергологическом обследовании возможно проявление полисенсибилизации, когда кожные пробы со всеми экстрактами пыльцевых аллергенов оказываются положительными. В ряде случаев такая картина может быть обусловлена истинной полисенсибилизацией пациента. Однако причиной может служить перекрёстная реактивность разного вида пыльцы за счёт содержания в её экстрактах перекрёстно-реагирующих компонентов, таких как профилины, полкальцины, карбогидратные детерминанты.

В описанных клинических ситуациях для решения вопроса о выборе лечебного аллергена возможным представляется использование молекулярной аллергодиагностики с определением sIgE к специфичным для того или иного вида пыльцы аллергокомпонентам для идентификации первичной сенсибилизации [3]. Выявление sIgE к специфичным аллергенам при соответствующей симптоматике с большей долей вероятности будет свидетельствовать о клинически значимой сенсибилизации (рис. 4). Выявление sIgE только к неспецифичным аллергенам (профилинам, полкальцинам) при отсутствии

Рис. 3. Алгоритм аллергодиагностики с целью выбора лечебного аллергена.

Рис. 4. Применение молекулярной аллергодиагностики для идентификации первичной сенсибилизации у пациента с проявлениями сезонной аллергии. Примечание. Bet v 1 ― мажорный аллерген пыльцы берёзы; Phl p 1 ― мажорный аллерген пыльцы тимофеевки; Phl p 5 ― мажорный аллерген пыльцы тимофеевки; sIgE ― специфические IgE-антитела.

сенсибилизации к специфичным аллергенам будет свидетельствовать о перекрёстной сенсибилизации. Всё вышесказанное справедливо для традиционной АСИТ, проводимой натуральными экстрактами аллергенов. Разработка и внедрение рекомбинантных лечебных аллергенов, в свою очередь, не может существовать без молекулярной аллергодиагностики, так как АСИТ рекомбинантными аллергенами предполагает селективное введение генно-инженерного причинно-значимого аллергокомпонента ^[11]. Первое плацебоконтролируемое исследование препарата для подкожной АСИТ на основе рекомбинантных аллергенов тимофеевки Phl p 1, Phl p 2, Phl p 5a, Phl p 5b и Phl p 6 показало эффективность препарата по сравнению с плацебо, однако в дальнейших исследованиях препарата полученные результаты не были воспроизведены, в связи с чем исследование данной аллерговакцины было остановлено ^[12].

В исследовании G. Pauli и соавт. [13], изучавших эффективность АСИТ рекомбинантным аллергеном Bet v 1 у пациентов с аллергией на пыльцу берёзы, было отмечено, что пациенты, сенсибилизированные к Bet v 1, имели хороший ответ на лечение рекомбинантным Bet v 1, в отличие от пациентов, не имевших сенсибилизацию к Bet v 1. Таким образом, несмотря на то, что исследования по данному направлению ведутся более 20 лет, в настоящее время не зарегистрировано ни одной рекомбинантной аллерговакцины для клинического применения ^[14].

Производство и внедрение данного вида препаратов осложняется не только недостаточностью клинического эффекта в проведённых исследованиях, но и экономическими причинами. В отличие от препаратов на основе натуральных экстрактов, которые могут различаться в зависимости от пути введения, биологической активности и содержания мажорных аллергенов, создание рекомбинантной вакцины требует также отдельного изучения каждой молекулы или комбинации молекул для каждого аллергенного источника [14]. При проведении молекулярной аллергодиагностики следует учитывать и тот факт, что номенклатура причинно-значимых аллергенов в настоящее время продолжает пополняться.

Так, мажорный аллерген клещей домашней пыли Der p 23, имеющий принципиальную клиническую значимость, был идентифицирован только в 2014 г. ^[15]. Данный фактор может способствовать получению ложноотрицательного результата при преждевременном использовании молекулярного метода на первой ступени аллергодиагностики. Кроме того, ложноотрицательные результаты могут быть получены при использовании мультиплексных систем для молекулярной аллергодиагностики. Несмотря на широкий диагностический диапазон аллергочипов, данный метод имеет более низкую чувствительность по сравнению с определением sIgE к экстрактам и отдельным молекулам методом ImmunoCAP, который в настоящее время остаётся золотым стандартом аллергодиагностики ^[1].

Возможности применения МА с целью корректного отбора пациентов для проведения АСИТ будут продемонстрированы на примере следующих клинических случаев.

Клинический пример №1

Пациент А., 27 лет, обратился в клинику в декабре 2022 г. с жалобами на заложенность носа, чихание, слизис тое отделяемое из носа, зуд век и слезотечение ежегодно в мае-июне. Настоящие симптомы отмечает в течение последних 10 лет.

Самостоятельно принимал антигистаминные препараты второго поколения, использовал интраназальные глюкокортикоиды с положительным эффектом. В течение последних 2 лет отмечает тенденцию к усилению интенсивности симптомов, снижение эффективности проводимой симптоматической терапии.

На основании клинико-анамнестических данных выставлен диагноз: «Аллергический ринит, персистирующая форма, средней степени тяжести, ремиссия. Аллергический конъюнктивит, персистирующая форма, средней степени тяжести, ремиссия. Сенсибилизация к аллергенам из пыльцы деревьев, злаковых трав (клинически)». Пациенту проведено кожное прик-тестирование, по результатам которого подтверждена сенсибилизация к аллергенам из пыльцы деревьев и злаковых трав (береза+++, ольха++, орешник++, тимофеевка+++, овсяница++, ежа++).

Учитывая нечёткий сезон появления симптомов у пациента (май-июнь), характерный для цветения как деревьев, так и злаковых трав, а также выявленную полисенсибилизацию по результатам кожных проб, в целях идентификации первичной сенсибилизации и корректного выбора лечебного аллергена пациенту проведено исследование уровня sIgE к специфичным аллергокомпонентам пыльцы берёзы (Bet v 1) и тимофеевки (Phl p 1, Phl p 5).

В результате проведённого исследования выявлена сенсибилизация ко всем исследуемым аллергокомпонентам (rBet v 1 ― 19,1 kUA/l, 4-й класс реакции; rPhl p 1 ― 15,3 kUA/l, 3-й класс реакции; rPhl p 5 ― 20,2 kUA/l, 4-й класс реакции), что указывает на наличие первичной (истинной) причинно-значимой сенсибилизации как к аллергенам пыльцы деревьев, так и аллергенам пыльцы злаковых трав.

В связи с этим пациенту назначена сочетанная предсезонно-сезонная АСИТ сублингвальными аллергенами из пыльцы берёзы (январь−май ― Сталораль «Аллерген пыльцы берёзы») и пыльцы луговых трав (середина марта−середина июня ― Оралейр).

Клинический пример №2

Пациент В., 7 лет, обратился в клинику (в сопровождении родителей) в июне 2019 г. с жалобами на заложенность носа, чихание, зуд век и слезотечение, отмечаемыми ежегодно в мае с трёхлетнего возраста. Наблюдалась тенденция к утяжелению проявлений, в мае 2019 г. впервые отметил эпизоды приступообразного сухого кашля.

Педиатром по месту жительства назначались антигистаминные препараты второго поколения, деконгестанты с кратковременным эффектом. На момент объективного осмотра носовое дыхание свободное, покраснение глаз отсутствует, дыхание над всеми полями аускультации везикулярное, хрипов нет. Пациенту проведено кожное прик-тестирование, выявлена сенсибилизация к аллергенам из пыльцы деревьев, злаковых трав (береза+++, орешник ++++, ольха++++, тимофеевка++++, овсяница++++). Родители предоставили данные ранее проведённого исследования на уровень sIgE к мажорным аллергенам пыльцы берёзы и тимофеевки.

По результатам молекулярной аллергодиагностики выявлена сенсибилизация, как к мажорному аллергену берёзы Bet v 1 (12,1 kUA/l ― 3-й класс реакции), так и к мажорным аллергенам тимофеевки Phl p 1/Phl p 5b (4,41 kUA/l ― 3-й класс реакции). Несмотря на выявленную сенсибилизацию к мажорным аллергенам берёзы и тимофеевки, учитывая анамнестические данные, указывающие на обострение только в сезон пыления деревьев, и данные объективного осмотра, проводимого в сезон активного пыления злаковых трав, принято решение о проведении АСИТ только аллергенами пыльцы деревьев (Сталораль «Аллерген пыльцы берёзы»).

К настоящему времени пациенту проведено три курса сублингвальной АСИТ данным препаратом с отличным эффектом: появления симптомов в июне-июле не отмечено.

Перспективы применения молекулярной аллергодиагностики при аллерген-специфической иммунотерапии

Наряду с теми возможностями, которые уже стали доступными благодаря внедрению методов молекулярной аллергодиагностики в клиническую практику, остаётся ряд перспективных направлений, требующих дальнейшего изучения. Одним из них является оптимизация процесса производства и стандартизации лечебных аллергенов. В настоящее время все препараты, используемые для АСИТ, должны иметь маркировку об их биологической активности ^[6].

Учитывая тот факт, что бóльшая часть пациентов, имеющих аллергию к тому или иному аллергенному источнику, сенсибилизирована к мажорным аллергенам, предполагается, что маркировка препаратов по их содержанию может оптимизировать процесс выбора эффективной и безопасной дозы аллергена [16]. Другой проблемой, которая может быть решена с использованием молекулярной аллергодиагностики, является прогнозирование риска развития системных реакций на фоне проведения АСИТ.

Наиболее изученной в данной контексте моделью является лечение аллергии на пыльцу луговых трав. Была показана корреляция между увеличением риска развития как местных, так и системных реакций при проведении подкожной АСИТ аллергенами из пыльцы луговых трав с числом молекул, к которым пациент сенсибилизирован (Phl p 1+5+12 > Phl p 1+5 > Phl p 1/5), однако требуется дальнейшее изучение данной проблемы, в том числе при проведении АСИТ другими аллергенами ^[17].

Обсуждается также возможность использования данных молекулярной аллергодиагностики для прогнозирования и оценки эффективности АСИТ [18]. В настоящее время широко предоставляемые с этой целью коммерческие услуги, основанные на определении сенсибилизации к мажорным аллергенам, имеют лишь вероятностный характер.

Следует подчеркнуть, что моносенсибилизация к минорным аллергенам остаётся, скорее, казуистичной клинической ситуацией, в то время как сенсибилизация к мажорным аллергенам, а также сочетанная сенсибилизация как к мажорным, так и минорным аллергенам превалирует в популяции, что следует из определения данных понятий [1]. Широкое использование дорогостоящих молекулярных методов диагностики перед назначением АСИТ в настоящее время является необоснованным и нецелесообразным, в то время как основная роль должна отводиться традиционным методам аллергодиагностики с экстрактами. Нецелесообразным является и использование данных об изменении уровня sIgE к причинному аллергокомпоненту для принятия решения о прекращении или продолжении АСИТ.

Эффект АСИТ реализуется за счёт сложных механизмов, включающих не только гуморальное звено иммунного ответа, но и множественные межклеточные взаимодействия, что в настоящее время невозможно оценить в рутинной практике ^[19]. Решение о продолжении или прекращении АСИТ может быть принято только на основании наличия или отсутствия клинического эффекта, что в свою очередь должно регулярно оцениваться на основании субъективных данных пациента, с помощью объективных методов обследования (физикальный осмотр, спирометрия и т.д.) и с учётом потребности в медикаментах.

Заключение

Молекулярная аллергодиагностика представляет собой важный инструмент в руках врача-аллерголога, который играет значимую роль не только в актуальных научных исследованиях, но и в каждодневной клинической работе.

Однако избыточное и нецелесообразное использование в рутинной практике такого сложного в интерпретации метода может приводить к принятию неверных решений, в то время как его рациональное применение, напротив, отвечает на непростые диагностические вопросы, а также обеспечивает персонифицированный подход к терапии пациента.

Говоря об отборе пациентов для проведения АСИТ, согласно позиционным документам международных и отечественных профессиональных сообществ, молекулярная аллергодиагностика рассматривается методом аллергодиагностики третьей линии, который применяется после традиционных диагностических методов с экстрактами с учётом клинических проявлений/анамнестических данных, что подчёркивает необходимость осознанного назначения данного ресурсоёмкого исследования.

Дополнительная информация

Источник финансирования.
Исследование и подготовка публикации проведены при поддержке компании Stallergenes Greer.

Конфликт интересов.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов.
Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Д.О. Тимошенко, К.С.  Павлова — поиск и анализ литературных источников, написание текста статьи и подготовка к публикации; О.М. Курбачёва, Н.И. Ильина — анализ литературных данных, редактирование рукописи.

Об авторах

Тимошенко Дарья Олеговна; адрес: Россия, 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 24; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-7585-1390; eLibrary SPIN: 2714-0906; e-mail: d.o.timoshenko@gmail.com

Павлова Ксения Сергеевна, к.м.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4164-4094; eLibrary SPIN: 7593-0838; e-mail: ksenimedical@gmail.com Курбачева Оксана Михайловна, д.м.н., профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3250-0694; eLibrary SPIN: 5698-6436; e-mail: kurbacheva@gmail.com

Ильина Наталья Ивановна, д.м.н., профессор; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3556-969X; eLibrary SPIN: 6715-5650; e-mail: instimmun@yandex.ru